Endometriosis dan hormon steroid.

commit to user 48 Table 2.3.Estrogen – related risk factors for ovarian cancer and endometriosis Variable Association to ovarian cancer Association to endometriosis Nulliparity ++ ++ Lack of oralcontraception ++ + Lack of breast-feeding ++ +? Early age at menarche + ++ Short or long menstrual + + Cycles Body mass index - +? Height + + caffeine use + + Alcohol use _ +? Lack of exercise +? ++ Dikutip dari : Roberta B, 2003 Keterangan : ++ Consistent association ; + less consistent association ; +? Questionable association ; - no clear association found Only risk factors that occur in premenopausal women can be compared because endometrioma is uncommon in postmenopaisal women.

2.9.10. Endometriosis dan hormon steroid.

Endometriosis suatu kondisi yang dipicu oleh estrogen dan dihambat oleh progesteron. Banyak marker unoposed estrogen yang berlebihan meningkatkan kejadian endometriosis 121 . Kondisi ini terlihat juga pada risiko terjadinya karsinoma ovarium commit to user 49 tabel 2.3. Seperti menarkhi awal, siklus haid pendek 123 , badan yang tinggi 122 dan latihan fisik yang berlebihan 123 . Hubungan yang tidak begitu jelas atau kurang menyakinkan mengenai indek masa tubuh yang rendah dan penggunaan alkohol dengan kejadian endometriosis. Seperti karsinoma ovarium, kopi juga berpengaruh pada endometriosis 124 . Peningkatan progesteron yang dikombinasi dengan estrogen seperti pada kehamilan 123 dan pemakaian kontrasepsi jenis pil 123 menurunkan risiko terjadinya endometriosis. Hubungan tersebut sulit dijelaskan karena oral kontrasepsi pil merupakan suatu pengobatan pada endometriosis. Progesteron yang berlebihan pada keadaan hamil akan mengurangi jejas endometriotik. Lokal estrogen yang berasal dari jaringan endometriotik oleh karena ektopik endometrium mengkonversi androstenedione menjadi estrone dan estradiol 125 . Di dalam ektopik endometrium steroidogenic factor -1SF-1 merupakan faktor transkripsi yang mampu menstimulasi produksi aromatase mengikat promotor aromatase dan terjadi kompetisi protein binding COUP-TF suatu faktor yang menghambat transkripsi. Gen aromatase terekspresi secara berlebihan dibandingkan dengan eutopik endometrium normal tidak menunjukkan ekspresi SF-1 oleh karena itu tidak memproduksi aromatase. Endogen androgen yang berlebihan diharapkan merangsang endometriotik bertumbuh, pada kenyataannya sintesa androgen dipergunakan untuk pengobatan endometriosis. Penjelasan kondisi ini tidak konsisten kemungkinan androgen eksogen down-regulate pituitary gonadotropins dan menyebabkan produksi estrogen secara keseluruhan androgen eksogen menurun dan stimulasi estrogen pada jejas endometriotik. Estrogen dihasilkan oleh sintesa estrone ke estradiol oleh ektopik endometrium. Pada perempuan rentan pada jejas endometriotik menunjukkan peran yang sangat kuat commit to user 50 estradiol lokal dan mediator inflammasi yang merubah promosi angiogenesis, disintegrasi ekstraseluler, proliferasi sel, dan apoptosis yang tidak normal. Dengan mekanisme ini jejas endometriosis dengan tenaga seluler dan peranan biologi dari host menyebabkan terjadi pertumbuhan dan invasi. Dengan mekanisme yang sama DNA rusak pada sisi regulasi, hormon dan sitokin memacu pembentukan karsinoma ovarium. Kaitan antara endometrioma dengan kanker sel bening dan kanker endometrioid adalah kuat. Dianjurkan bahwa walaupun endometrioid dan sel bening secara spesifik berasal dari endometrioma tambahan faktor risiko ikut menentukan pertumbuhan neoplasma. Pada penelitian hewan untuk menimbulkan endometriosis terfokus pada epitel ovarium untuk melihat regulasi estrogen dan progesteron pada MMP-9, ekspresi COX -2 dan apoptosis 123 . Penelitian epidemiologi menunjukkan paparan estrogen eksogen dan androgen yang meningkat dengan progesteron yang menurun merupakan risiko untuk timbulnya karsinoma ovarium pada perempuan endometriosis commit to user 51 Patogenesis Endometriosis Gambar 2.6. Patogenesis endometriosis dikutip dari Pertemuan ilmiah berkala IV Hiferi-POGI Semarang,Oepomo,2009; Solo gynecologic cancer conference,Oepomo,2009 . Darah haid yang berbalik masuk ke dalam kavum peritonii melalui tuba falopii yang terbuka. Pada darah menstruasi itu terbawa serta sel endometrial yang mampu hidup karena dia memiliki potensi anti apoptosis. Karena ada benda asing makrofag zalir peritoneal jumlahnya meningkat dan aktifitasnya juga meningkat tujuannya untuk mengeliminasi sel endometrial tadi. Hal itu tidak bisa terjadi akibatnya makrofag berubah menjadi sel sekresi Retrograde menstruation Viable endometrial cells in peritoneal cavity Endometrial-Peritoneal adhesion Ectopic implantation and invasion ƒ Defective NK cells ƒ Secretion of sICAM-1 ƒ Abnormal apoptosis ƒ Reduce T cell cytotoxicity ƒ Increased number and activation of macrophages ƒ Increased IL-8, TNF- α, IL-6 • Angiogenesis ↑ • VEGF ↑ • IL-8 ↑ ,Rantes,TNF- α ƒ Upregulation of MMPs ƒ IL-1, TNF- α, TGFβ ↑ ƒ Suppression of TIMPs commit to user 52 yang mengeluarkan berbagai sitokin. Sitokin transforming growth factor TGF – β yang bekerja menghambat aktifitas NK sel sehingga NK sel mengalami ngangguan atau defek. Karena endometriosis adalah merupakan proses radang kronis maka sitokin –sitokin yang lain seperti interleukin-6 IL-6, interleukin-8 IL-8dan TNF- α juga dikeluarkan oleh makrofag peritoneum. Interleukin-8 merupakan factor angiogenesis yang penting pada patogenesis endometriosis dengan cara memacu pembentukan pembuluh darah baru dan terjadi proliferasi, TNF- α ikut berperanan pada proses implantasi 24 . Makrofag juga menghasilkan MMP-9 dan vascular endothelial growth factor VEGF, MMP mengkikis ekstraseluler matrik yang normal sehingga memungkinkan dukungan angiogenesis untuk membentuk pembuluh darah baru yang dipicu oleh interleukin-8 maupun VEGF sehingga memungkinkan setelah implantasi kemudian mengadakan invasi ke dalam peritoneum 88,89 Setelah mengadakan invasi dan mendapat dukungan dari interleukin-6 ,interleukin-8,TNF- α dan VEGF akhirnya bertumbuh menjadi endometriosis. Agar supaya endometriosis bisa bertahan hidup jauh dari tempat asalnya maka selain mekanisme tersebut tadi maka perlu didukung oleh hormone steroid. Estrogen maupun androgen melalui p450 aromatase p450 arum 1 menyebabkan kadar estradiol dan estrone meningkat dalam jaringan endometriotik. Estrone dikonfersi menjadi estradiol yang lebih poten oleh 17 βHSD-1. Dilain pihak selain itu 17 βHSD-2 menurun yang distimulasi oleh progesterone untuk merubah estradiol menjadi estrone. Estrogen menstimulasi sintesa prostaglandin melalui regulasi aromatase sebagai mediator memproduksi estradiol. Prostaglandin memacu sel pro inflammasi tipe 1 helper T- cellTH-1 dan juga menstimulasi makrofag peritoneal mengeluarkan matrik metalloproteinases MMPs selain itu anti inflammasi tipe 2 helper T-cellTH-2,juga commit to user 53 dikeluarkan selain itu juga transforming growth factor β, vascular endothelial growth factor dan MMPs . Sitokin pro inflammasi meregulasi cyclooxygenase COX-2 suatu enzim yang mengkatalisasi sintesa prostaglandin. Prostaglandin menurunkan deferensiasi sel sehingga menghambat apoptosis 1 . Kadar progesterone pada endometriosis rendah sehingga dia tidak mampu melawan kedua steroid hormone yang lain dan juga tidak bisa melawan efek imunologi pada pertumbuhan dan invasi dari endometriosis. Selain itu rendahnya kadar progesterone tidak bisa menghambat MMPs dan juga COX-2 126,127 . commit to user 54

2.10. Kerangka Teori.

Gambar 2.7 Kerangka Teori Perubahan ke arah keganasan dari sel meliputi stepwise acquisition dari perubahan genetik yang beraneka ragam 128 . Keadaan ini selalu disertai perubahan dari proto-onkogen menjadi onkogen dan tumor supressor gen atau TSG menjadi tidak aktif. Premalignansi memperlihatkan penyimpangan genetik ke arah karsinoma. Hilangnya aktifitas enzym mismatch repair dan hilangnya phosphatase and tension homologue gene PTEN dan p53 TSGs terlihat pada perubahan permalignan menjadi malignan seperti pada karsinoma