commit to user 35
2.9. Endometrioma dan Karsinoma ovarii.
Penelitian pada endometrioma tertuju pada perbandingan berbagai proses fisiologis dari endometrium dari perempuan yang menderita endometriosis,
39
dengan perempuan yang tidak menderita endometriosis. Hal yang mempengaruhi keadaan ini adalah beragam
kelainan genetik, lingkungan, angiogenesis, endokrin, metabolisme dan mekanisme imunologi.
Penelitian 1975 memperoleh bukti bahwa endometrioma dapat berkembang menjadi ganas, dan diusulkan kriteria untuk menegakkan diagnosa keganasan yang berasal dari
endometrioma. Publikasi mengenai kanker hallmarks mengemukaan tujuh ciri penting dari fenotip kanker
6
.
2.9.1. Kesamaan tinjauan patologi klinik antara endometriosis dengan kanker.
Bukti menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang kuat antara endometriosis dengan karsinoma ovarium didasarkan atas dua teori : 1 implantasi endometriotik yang
mengalami perubahan ke arah keganasan melalui fase transisi endometrioma atipik. 2 mekanisme yang mendahului atau faktor predisposisi baik endometrioma maupun kanker
adalah sama meliputi : kerentangan genetik, gangguan pengaturan imunologi dan angiogenesis, lingkungan yang beracun.
2.9.2. Histopatologi.
Seperti keganasan pada umumnya, endometrioma memperlihatkan ciri perubahan atipik, invasi dan metastase. Endometrioma atipik menunjukkan ciri histopatologi dengan
kelenjar endometrial dengan sitologi dan atau arsitektur atipik, meliputi 12 – 35 dari endometriosis ovarii
40,41,42
. Sekitar 60 – 80 kasus endometrioma yang berhubungan dengan karsinoma ovarium Endometriosis –associated ovarian cancer EAOC terlihat
commit to user 36
pada endometriosis ovarium yang atipik
43,44
. Pada kasus ini 25 memperlihatkan hubungan langsung dari ovarial endometriosis atipik dengan karsinoma ovarium,
43
melalui potensi premalignan dari non atipik menjadi atipik dan akhirnya malignan.
2.9.3. Persamaan molekuler endometriosis dan karsinoma ovarii.
Persamaan molekuler dan ciri genetik dari endometrioma dihubungkan dengan karakteristik kanker yang diusulkan oleh Hanhan weinberg 2000. Identifikasi kelainan
genetik yang beranekaragam The Hallmarks of cancer : 1 Memiliki kemampuan yang cukup dalam sinyal pertumbuhan, 2 Tidak peka terhadap
sinyal anti-proliferasi,3 Kebal terhadap apoptosis, 4 Tidak terbatas potensi replikasi, 5 Sokongan dari angiogenesis, 6 Invasi dan metastase ke jaringan, 7 Memiliki instabilitas
genetik.
2.9.3.1. Memiliki kemampuan yang cukup dalam sinyal pertumbuhan.
Endometriosis merupakan neoplasma yang tergantung pada estrogen. Endometriosis memiliki adaptasi khusus pada sinyal induksi estrogen: 1 Peningkatan produksi lokal
estrogen melalui peningkatan ekspresi dari aromatase sitokrom p450 tetapi terjadi kekurangan ekspresi dari 17
β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 yang menyebabkan inaktifasi dari estradiol yang berpoten menjadi estrone yang kurang berpoten
45
2Peningkatan respon pada estrogen. Peningkatan reseptor estrogen ER- α ekspresi pada
jejas yang aktif Red lession dibanding dengan yang tidak aktif Black lession endometriosis
46
3 Mewarisi polimorfisme genetik pada estrogen dan reseptor progesteron PRs merupakan predisposisi dari endometriosis, 4 Mewarisi polimorfisme genetik pada
metabolisme enzim CYP1A1, CYP19 dan GSTM1 yang merupakan predisposisi dari
commit to user 37
endometriosis
47,48,49
dan kanker endometrioid ovarium dan kanker sel bening
50
. Pada percobaan binatang, Dioksin yang merupakan pencemaran lingkungan akan menginduksi
terjadinya endometriosis dan kanker ovarium. Penting diketahui bahwa pada perempuan dengan kadar dioksin tinggi dalam serum kemungkinan terjadi endometriosis sangat besar
51
Aktivasi dari ERs pada endometriosis dapat diketahui secara tidak langsung melalui aktivitas CYP1A1, yang menyebabkan peningkatan aromatase P450 dan produksi
estrogen
52
atau secara langsung melalui diokxin –activated aryl hydrocarbon receptor
53
faktor pertumbuhan yang lain, transforming growth factor- α dan insulin – like growth
factor –I IGF-1 juga terlibat pada pertumbuhan endometriosis dan kanker ovarium
54
Sinyal IGF 1 diperlukan untuk progresivitas dari siklus sel dan merupakan persyaratan untuk perubahan keganasan dan implantasi. Kadar IGF 1 dalam plasma tinggi pada
endometriosis berat.
2.9.3.2. Tidak peka terhadap sinyal anti proliferasi.
Pada tingkat sel terdapat perbedaan ekspresi dari protein p27Kip1 cdk inhibitor antara jejas endometriotik yang aktif dan yang tidak aktif,
55
bersamaan dengan peningkatan ekspresi p21 antara endometrioma dan karsinoma ovarii
56
data tersebut menyimpulkan kenaikan aktivitas cdk melalui hambatan aktivitas induksi siklus sel, yang pada umumnya
tidak seimbang pada kanker. Endometriosis melawan efek antiproliferasi dari progesteron dengan
memperlihatkan ekspresi yang didominasi oleh hambatan isoform PR-A daripada stimulasi isomer PR-B.
commit to user 38
2.9.3.3. Kebal terhadap apoptosis.
Keganasan pada umumnya menunjukkan ekspresi berlebihan dari antiapoptosis Bcl-2, dan ekspresi rendah dari proapoptosis BAX, gen p53 p53 adalah tumor supresor
gen TSG sedangkan protein TP53 adalah proapoptosis melalui mutasi menjadi tidak aktif. Pada jejas endometriotik mempunyai srategi untuk menghindar dari apoptosis melalui
1 peningkatan Bcl-2 dan penurunan BAX
7
2 regulasi pertahanan dan matrix metalloproteinasesMMPs,
8
3 peningkatan Fas ligand Fasl dan interleukin 8 IL-8 di dalam zalir peritoneal endometrioma. peningkatan ekspresi Fasl oleh IL-8 menginduksi
apoptosis dari T linfosit dan dimungkinkan endometrioma menghindar dari kematian sel,
9
4 sel germinal
10
dan sel somatik yang didapat
11
menyebabkan tidak aktifnya mutasi gen p53.
2.9.3.4. Tidak terbatas potensi replikasi.
Tumor pada umumnya mengekpresi enzim telomerase yang memproteksi telomeres dari pemendekan dan mencegah sel menjadi tua. Estrogen dan progesteron menstimulasi,
sedangkan tamoxifen dan wild-type varian normal p53 menghambat, aktivitas telomerase pada kanker mamae dan endometrium
57,58
belum dipublikasikan penelitian fungsi telomerase endometriosis, neoplasma yang bergantung pada estrogen mempunyai potensi
rentan terhadap kontrol telomerase.
2.9.3.5. Sokongan dari angiogenesis.
Patologi angiogenesis, supresor sel imun dan aktivasi sel imun terdapat pada endometriosis dan proses karsinoma
59,60
. Transmisi genetik atau induksi lingkungan pencemaran dioksin merubah angiogenik dan atau respon imun yang merupakan
predisposisi perempuan pada implantasi ektopik sel endometrial yang dibawa pada cavum
commit to user 39
uteri pada saat darah mentruasi berbalik yang menyebabkan terbentuknya endometriosis. Terdapat kesamaan implikasi mediator ‘inflamatory angiogenesis’pada karsinoma dan
endometriosis.Gen pada mediator menunjukkan polimorfisme genetik merupakan predisposisi pada endometriosis e.g intercellular adhesion molecule-1, IL-6, IL-10 gene
promoters
61,62,63
maupun karsinoma e.g. IL – 6.IL-8, tumour necrosis factor TNF α,
NFKB-1 dan peroxisome proliferator activated receptor - γ genes
64
pengobatan antiangiogenik menghambat factor proangiogenik.
2.9.3.6. Invasi dan metastase ke jaringan.
Kemampuan invasi menembus membrana basalis merupakan spesifikasi perubahan dari non invasif ke kanker invasif. Tumor mengeluarkan protease e.g. MMPs
menghancurkan membrana basalis dan stroma.Ekspresi dari MMP-2 dan MMP-9 berkorelasi dengan stadium kanker. Aktifitas MMP terdapat juga pada jejas endometriotik
65
Deregulasi dari sinyal perekat sel meliputi intergrins, β karsinomatenin, E- cadherin dan
P-karsinomadherin terlihat pada kejadian dari beberapa keganasan dan terlihat pada etiopatogenesis
8,66,67.
2.9.3.7. Memiliki instabilitas genetik.
Instabilitas genetik merupakan karakteristik dari sel kanker. Endometriosis memperlihatkan genetik somatik yang didapat yang terdapat juga pada kanker. Kista
endometriosis merupakan monoclonal dan mempunya karakteristik loss of heterozygosity pada 75 dari endometrioma yang ada hubungannya dengan adenokarsinoma, dan 28
kasus tanpa disertai adenokarsinoma. Pada umumnya mempengaruhi lengan kromosom 19p,11q,22q
68
. Penelitian perbandingan genomic hybridization dari endometriosis
commit to user 40
menyatakan hilangnya DNA copy numbert 1p, 22q dan x dan menambah pada 6p dan 17q. Penambahan 17q ternyata menguatkan protoonkogen HER-2Neu
69
. Loss of heterozygosity pada 5q, 6q, 9p, 11q, 22q, p16 dan p53 mengindikasikan hilangnya tumor supresi gen yang
terlihat pada endometriosis
70
. Karsinoma ovarium dan jejas endometriotik yang berdekatan
terlihat perubahan genetik, seperti mutasi gen PTEN menunjukkan kemungkinan spectrum transformasi genetik malignan. Loss of heterogenesity pada 10q 23.3 terlihat pada
endometrioma 56,5, karsinoma endometrioid ovarium 42,1 dan karsinoma sel bening ovarium 27,3 dan konsentrasi mutasi gen PTEN terlihat pada endometrioma dan
karsinoma sel bening ovarium. Suatu penelitian menunjukkan bahwa kanker ovarium jenis epitelial memperlihatkan penyimpangan ekspresi HOXA-10 bersama HOXA 7 dan HOXA
9 merupakan awal deferensiasi dari endometrioid
71
. Ekspresi abnormal dari tumor supresi gen PTEN dan DNA mismatch gen hMLH1 terdapat pada endometrioma dan karsinoma
ovarium dan juga ditemukan pada endometriosis stadium lanjut. Mutasi yang sering dari gen PTEN terlihat pada karsinoma endometrioid ovarium tetapi tidak terlihat pada
karsinoma ovarium serosa maupun musinosa. Ekspresi berlebihan p53 dan BCL-2 yang berperanan pada apoptosis dan matric metalloproteinase 9 berperan pada robekan
membrane basalis terlihat baik pada kanker maupun endometrioma
72,73
. 2.9.4. Hubungan endometriosis dan karsinoma ovarii berdasarkan pengamatan klinik
dan asal dari sel.
90 neoplasma berasal dari epitel ovarium demikian juga endometrioma, karena keduanya dari ductus mulleri
74
. Secara keseluruhan perubahan ke arah keganasan berkisar antara 0,3 – 0,8
75,77
. Karsinoma endometrioid mencapai 60 sedangkan karsinoma sel
bening sekitar 15
76,78
. Pada penemuan lain endometrioma berubah menjadi karsinoma sel
commit to user 41
bening sekitar 21-54, endometrioid sekitar 35. Serous, musinous dan karsinoma lain sekitar 9
79,80
. Sitologi atipik terlihat pada 20 dari jejas endometriosis dan 33,6 atipik berat kemungkinan awal dari karsinoma ovarium. Terdapat persamaan pada loss of
heterozygosity pada jejas endometriotik dan karsinoma ovarium. Perempuan dengan endometriosis stadium lanjut memperlihatkan penurunan ekspresi dari tumor supresi gen
PTEN dan DNA repair gen hMLH1, hal ini juga terlihat pada karsinoma ovarium
81
.
2.9.5. Hubungan endometriosis dengan karsinoma ovarii berdasar data epidemiologi.
Beberapa penelitian epidemiologi membuktikan perempuan dengan karsinoma ovarium mempunyai riwayat endometriosis, hal ini menjadi dasar dari bukti yang kuat
bahwa terdapat hubungan antara endometrioma dengan karsinoma ovarii
82
. Pada penelitian
perkiraan endometrioma sebagai faktor risiko untuk terjadinya karsinoma ovarium dari 727 perempuan dengan karsinoma ovarium dan 1367 sebagai kontrol. Sesudah disesuaikan data
mengenai usia, jumlah kehamilan, riwayat keluarga dengan karsinoma ovarii, ras, pemakaian oral kontrasepsi, ligasi tuba, histerektomi, dan menyusui, ditemukan
perempuan dengan karsinoma ovarium meliputi 1,7kali 95CI 1.2-2.4 yang memiliki riwayat endometriosis
83
.
2.9.6. Peran inflamasi pada kejadian karsinoma ovarii.
