amyloid yang terlibat dalam penyakit Alzheimer’s akan meninggi. Hal ini berhubungan dengan suatu respon immune terhadap suatu inflamasi akut
yang menjadi kronis Holmin dan Mathiesen, 1999. Cedera kepala dapat menyebabkan atropi otak sesuai dengan
derajat cedera Yount et al, 2002.Pada cedera kepala sedang sampai berat terdapat insiden atropi hippocampus yang tinggi.Ini merupakan
predisposisi untuk terjadinya penurunan kognitif. Proses inflamasi dan immunitas menghasilkan endapan amyloid protein dan amyloid protein-
like-protein. Kedua jenis protein ini menyebabkan degenerasi striatum dan corpus callosum.Degenerasi ini menyebabkan atropi otak progresif dan
kalsifikasi Pierce, 1998; Hopkins, 2005. Pada reperfusi terjadi reaksi inflamasi akibat produksi berlebihan
dari radikal bebas yaitu ROS Reaxtive Oxygen Species. Radikal bebas ini akan menyebabkan kerusakan peroksidatif pada membran sel,
mitokondria, makromolekul protein, dan DNA. Semuanya ini akan mengakibatkan kematian neuron. Kejadian ini dikenal sebagai
Reperfusion Injury yang merupakan komponen penting terhadap terjadinya cedera sekunder yang disebut Delayed Neuronal Death White,
2000.
2.7 Kematian Neuron
Kematian sel secara garis besar dibedakan atas dua mekanisme, yaitu kematian yang tidak terprogram nekrosis dan kematian sel
terprogram, yaitu tipe I apoptosis dan tipe II autofagi. Apoptosis,
Universitas Sumatera Utara
autofagi, dan nekrosis merupakan mekanisme yang berbeda, tetapi timbul oleh rangsangan yang sama, yaitu influks Ca++ ke dalam sitoplasma sel
melalui saluran-saluran ion dengan reseptor ryanodine RYRs dan
reseptor inositol-1,4,5 triphosphate Ins1,4,5P3 Lee et al, 1998.
Iskemia otak akan berlanjut menjadi nekrosis dan apoptosis dengan ditentukan oleh beberapa faktor berikut:
− beratnya iskemia
− tingkat maturitas neuronal sangat penting dalam menentukan
mekanisme kematian sel −
mudah dicapainya support trophic −
kalsium intrasel −
level sitokin
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2. Perbedaan Nekrosis dan Apoptosis Kumar et al, 2008
Ada perbedaan nekrosis dan apoptosis seperti yang ditampilkan pada gambar 2. Pada nekrosis, tahapan proses kematian dimulai dari
pembengkakkan retikulum endoplasma dan mitokondria. Kemudian, timbul bleb pada permukaan sel dan diakhiri dengan pecahnya membran
plasma, organela, dan isi sel. Sebaliknya, pada apoptosis, proses kematian sel dimulai dari kondensasi kromatin sel mengecil,
terbentuknya bleb membran, dan diakhiri dengan fragmentasi dari sel dimana masing-masing fragmen berisi organelle dan terbungkus oleh
membrane yang utuh dan akan difagositosis oleh sel sekitarnya atau macrophage Kumar et al, 2008.
Saraf simpatis yang masih muda sangat bergantung pada trophic support dibandingkan dengan saraf simpatis dewasa.Trophic support yang
optimal dicapai apabila kadar kalsium intrasellular rendah. Kalsium homeostasis memunyai sistem modulasi yang kuat :
− bila kadar kalsium intrasellular meninggi, neuron memunyai
risiko apoptosis dan sangat bergantung pada trophic support; −
apabila kadar kalsium intrasellular intermediate maka kondisi sel untuk bertahan hidup menjadi optimal dan kebutuhan sel untuk
trophic support menjadi minimal; −
apabila kadar kalsium intrasellular rendah maka neuron mempunyai resiko terjadi sitotoksisitas dan nekrosis.
Universitas Sumatera Utara
Efek neuroproteksi dapat terjadi apabila voltage dependent anion channels dihambat, sehingga tidak terjadi penumpukan kalsium
intrasellular Gibbsons, 1993.
Gambar 3. Beberapa Cara Kematian Sel Fink Cookson, 2005
Apoptosis juga berhubungan dengan kadar kalium di dalam sel. Pada awal proses apoptosis terjadi peningkatan effluks kalium dari dalam
sel. Apabila kadar ion potassium dalam sel lebih rendah dari kadar fisiologis, maka akan terjadi aktivasi caspase-3 yang akan menyebabkan
apoptosis dimana intensitas transformasi ini bergantung dari pada kadar kalium Lee, 1998.
Ekspresi yang berlebihan dari Bcl-2 mencegah apoptosis dan nekrosis yang berhubungan dengan proses perbaikan akibat kerusakan
tanpa memperhatikan mekanisme kerusakannya Gibbsons, 1993. Jaras antiapoptosis diaktivasi oleh:
Universitas Sumatera Utara
- faktor neurotropik, - beberapa sitokines, dan
- beberapa faktor stress. Jaras proteksi ini antara lain adalah:
− aktivasi faktor transkripsi seperti NF-
κβ yang menyebabkan ekspresi stress protein, enzim antioksidan , inhibitor of apoptosis
proteins IAPs −
aktivasi ekstrasellular signal-regulated kinase ERK −
modulasi phosphorylation dari kanal-kanal ion dan transporter membran
− perubahan sitoskeletal melalui modulasi kalsium
− modulasi protein yang menstabilasi fungsi mitochondria
seperti.Bcl-2. Telah diketahui bahwa sel dapat berkomunikasi satu dengan yang
lain secara transmisi sinyal melalui molekul sinyal signaling molecule, yaitu kelompok neurotransmitter dan neuropeptida yang mentransduksi
sinyal ke dalam sel melalui reseptor-reseptor pada membran sel. Jalur melalui sinyal yang berakhir dengan apoptosis dikenal sebagai Death
Pathways Sugawara, 2004. Manusia juga memiliki mekanisme untuk menjaga kelangsungan
hidup sel yang disebut mekanisme pertahanan endogen endogenous defense mechanisms. Mekanisme ini merupakan survival pathways untuk
mempertahankan kelangsungan hidup neuron ataupun sel-sel pada organ lain Sugawara, 2004.
Universitas Sumatera Utara
Rangkaian proses biokimiawi patologis terdiri atas: −
yang terpicu serentak simultaneously, −
yang berurutan sequential, −
yang saling berkaitan atau memengaruhi cross-talk antar seljalur,
− yang saling memperkuat dan membentuk positive feed back
loop. Semua proses ini walaupun berjalan secara individual,
tetapmasing-masing dapat berakibat fatal pada neuron Blaine et al. 2000.
Meningkatnya growth factor diperkirakan dapat mengaktifkan mekanisme pertahanan endogen yang disertai dengan meningkatnya
jumlah makrofag untuk menfagositosis sel debris atau apoptotic bodies yang dihasilkan dari proses apoptosis. Kematian sel akibat apoptosis tidak
disertai dengan lisisnya sel membran dan keluarnya isi sel sehingga tidak terjadi proses inflamasi. Jadi, hal ini berbeda dengan kematian sel karena
proses nekrosis Gibbsons, 1993. Dengan menggunakan metode terminal deoxynucleotidyl
transferase - mediated biotinylated deoxyuridine triphosphate nick end labeling TUNEL, berbagai sel dengan fragmentasi DNA yang luas
terdeteksi pada daerah yang berbeda di dalam otak Katja et al, 2001. Ditemukan 2 tipe TUNEL-positif sel yang tampak pada mikroskop electron,
yaitu
Universitas Sumatera Utara
− tipe I yang memperlihatkan ciri-ciri morfologi dari necrotic cell
death −
tipe II yang memperlihatkan ciri-ciri morfologi apoptotic cell death yang klasik.
TUNEL-positif sel terdeteksi dalam 72 jam setelah cedera awal. Gel electrophoresis dari ekstrak DNA pada daerah yang mengalami cedera
berisi tipe I dan tipe II. Gel tersebut dapat memperlihatkan fragmen internucleosomal dengan interval 180-200 base pair,yaitu suatu ciri khas
dari apoptotic cell death yang sering disebut DNA laddering. Hal ini memberi kesan bahwa apoptosis dengan necrotic cell death terjadi
setelah cedera kepala, dan fragmentasi internucleosomal DNA juga dapat berhubungan dengan beberapa tipe necrotic cell death Blaine, 2000.
Rendahnya pH saat induksi apoptosis cenderung menyebabkan berkurangnya kematian sel akibat apoptosis.Neuron-neuron diproteksi
pada pH 6.0-6.8.Terrlalu rendahnya pH pH 6,0 berhubungan dengan kejadian hipoksia sehingga kematian sel yang seharusnya diakibatkan
oleh apoptosis berubah menjadi nekrosis.Sebaliknya, pH intermediate sekitar 6.8 cenderung mengakibatkan berkurangnya apoptosis tanpa
disertai nekrosis. Proapoptotik protein seperti Bax meningkat pada gangguan transpor elektron, mitochondrial permeability transitions MPT,
dan lepasnya sitokrom c dari mitokondria. Anti apoptotik protein Bcl-2 berperan mencegah kematian sel dengan cara melindungi fungsi dan
struktur mitokondria. Sementara itu, pemberian inhibitor kaspase tidak
Universitas Sumatera Utara
memberikan efek perlindungan jangka panjang pada sel parenkim parenkim otak akibat cedera kepala Blaine, 2000.
2.8 Apoptosis
