Pada gambar 7, ditunjukkan jalur apoptosis yang caspase independen.
Bila sel mendapat rangsangan apoptotik inhibisi proteinkinase, ekspresi berlebihan oncoprotein yang pro-apoptotik atau
obat sitostatika pada kemoterapi, AIF bertranslokasi dari mitokondria ke nukleus dan mengakibatkan fragmentasi nuclear DNA Polster et al,
2005. Bcl-2 menghambat permiabilitas membran mitokondria. Apabila
Bcl-2 diinhibisi maka, pori membran mitokoondria akan terbuka dan AIF bisa keluar ke cytosol. Van Cruchten, 2002.
2.9 Bcl-2 Family Protein
Bcl-2 family protein memiliki Bcl-2 homology BH domain. Pada struktur protein ini anggotanya ada yang anti-apoptotik, yaitu Bcl-2, Bcl-
xL, Bcl-W, Mcl-1, dan A1 memiliki domain BH1, BH2, BH3, dan BH4 dan yang pro-apoptotik, yaitu Bax, Bak, dan Bok memiliki domain BH1, BH2,
dan BH3 ; serta Bad, Bid, Bim, dan Bik hanya memiliki BH3 domain saja yang disebut : BH3-only proteins. Kompleks dari domain BH3 seperti Bax,
Bid tBid, dan Bad menfasilitasi pelepasan sitokrom c melalui kapasitas pembentukan pori oleh BH3-only proteins yang berdimerisasi. Protein-
protein pro-survival seperti Bcl-2, Bcl-xl, dan mcl-1 mampu mencegah keluarnya protein mitokondria, seperti sitokrom c, endonuclease G, dan
AIF melalui pori tersebut Zhang et al, 2005.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 8. Famili Bcl-2 yang Anti-apoptotik dan Pro-apoptotik
Sebagai contoh, bila tidak ada faktor survival, maka BH3-only protein akan mengikat dan menggeser Bcl-2 danatau Bcl-xl pada
membran luar mitokondria. Dengan adanya faktor survival maka terjadi aktivasi seri kinase. Kemudian BAD mengalami phosphorilasi dan
memisahkan diri dari Bcl-2 danatau Bcl-xl yang memberikan survival Van Cruchtenet al, 2002; Zha et al, 1996. Heterodimerisasi dari kelompok
protein BH3 Chittenden et al, 1995 tidak diperlukan untuk pro-survival,
Universitas Sumatera Utara
tetapi diperlukan untuk pro apoptosis. Domain transmembran Tm dari protein Bcl-2 family terlibat dalam survival dan kematian sel yang
diperantarai mitochondria Graham et al, 2000. Semua anggota Bcl-2 family memunyai domain Tm kecuali Bid.
Aktivasi famili Bcl-2 protein terjadi melalui carboxy terminal hydrophobic domain yang melekat pada membran luar mitochondria. Dari
membran luar ke dalam, terdapat lobang Permiabilitas Transisi PT. Lobang PT memunyai mega channels dengan diameter 2nm yang dapat
dilewatiion-ion Reactive Oxygen Species ROS, tetapi bukan molekul besar sitokrom c, ATP, AIF yang diperlukan untuk induksi apoptosis
Wagner, 2005.
Gambar 9. The Intrinsic Mitochondrial Apoptosis Pathway Serotech
Universitas Sumatera Utara
Melalui gambar 9 ditampilkan jalur apoptosis melalui mitokondria dengan pelepasan sitokrom C yang melalui serangkaian reaksi
membentuk apoptosome yang akan mengaktifkan caspase 3. Posisi normal kromosom Bcl-2 adalah pada 18q21 Tsujimoto,
1984. Bcl-2 di encode oleh suatu gen 230kb yang menghasilkan protein 22-26 kDa. Bcl-2 memunyai sekitar 239 asam amino. Gen Bcl-2
memunyai tiga exon dimana yang pertama tidak ditranslasikan. Gen Bcl-2 mempunyai 2 regio promotor yang potensial yaitu P1 yang kaya GC
dengan SP1 multipel suatu sekuensi spesifik dengan protein pengikat DNA yang penting pada fase transkripsi dan lebih dominan digunakan.
Sedangkan P2 yang memiliki TATA dan CAAT-box yang klasik dan motif SV40 decamerIg octamer yang penggunaan ini lebih minimal.Bcl-2 family
memunyai struktur umum yang terdiri atas suatu hydrophobic helix yang dikelilingi oleh tujuh amphipathic helices Duan et al, 2005.
Gambar 10. Struktur Bcl-2 Riley, 2009
Pada gambar 10 ditunjukkan gambaran 3 dimensi Bcl-2.Bad diaktifkan oleh Calcineurin yang terpicu oleh konsentrasi Ca++
intraseluler yang meningkat kaitan dengan eksitotoksisitas. Bad akan
Universitas Sumatera Utara
berikatan dengan Bcl-2 dan Bcl-xL dan menyebabkan inhibisi terhadap efek anti-apoptosis IAP, dua protein proapoptotik lainnya yaitu Bax dan
Bak dapat aktif dan menyebabkan pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Melalui mekanisme inilah Bad dapat memicu terjadinya apoptosis yaitu
dengan menghambat efek perlindungan dari Bcl-2 dan Bcl-cL. Bad yang bebas dapat dinonaktifkan melalui proses fosforilasi. Bad yang telah
difosforilasi akan diikat oleh chaperone protein dimana salah satunya adalah protein 14-3-3 Desagher et al, 2000.
Konsentrasi Bcl-2 UmL telah dianalisis pada cedera otak. Dengan pemeriksaan Enzyme-linked immunosorbent assay ELISA diperoleh
bahwa puncak konsentrasi Bcl-2 adalah pada hari ke-3 dan ke-4 setelah trauma Lee et al, 2004; Xiong et al, 2001.
Konsentrasi Bcl-2 lebih tinggi pada wanita daripada laki-laki karena pengaruh estrogen Soustiel et al, 2005; Wise et al, 2000 ; Zhang et al,
2004 dan Bcl-2 lebih berperan sebagai neuroprotektor pada wanita. Estrogen juga terdapat pada laki-laki sebagai testosteron yang dirubah
menjadi estradiol pada otak. Estrogen memunyai efek neuroproteksi dengan cara mempertahankan CBF, memiliki sifat antioxidant,
menghalangi cedera excitotoxic, dan mempromosikan produksi growth factor Soustiel et al, 2005; Wise et al, 2000.
2.10 Polimorfisme Gen Bcl-2
