Perbedaan gambaran klinis Influenza-Like Illness antara influenza A H1N1, A H3N2, B dan non influenza pada pasien dewasa

PERBEDAAN GAMBARAN KLINIS INFLUENZA-LIKE

ILLNESS (ILI) ANTARA INFLUENZA A H1N1, A H3N2, B

DAN NON INFLUENZA PADA PASIEN DEWASA

PENELITIAN DI BAGIAN / SMF ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RS H.ADAM MALIK MEDAN

SEPTEMBER 2008 – JANUARI 2009

TESIS

OLEH

BUDIANTO SIGALINGGING 057101009

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP H. ADAM MALIK / RSUD DR. PIRNGADI

PERBEDAAN GAMBARAN KLINIS INFLUENZA-LIKE

ILLNESS (ILI) ANTARA INFLUENZA A H1N1, A H3N2, B

DAN NON INFLUENZA PADA PASIEN DEWASA

T E S I S

DIAJUKAN DAN DIPERTAHANKAN DI DEPAN SIDANG LENGKAP

DEWAN PENILAI DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU

DAN DITERIMA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK MENDAPATKAN KEAHLIAN DALAM BIDANG

ILMU PENYAKIT DALAM

BUDIANTO SIGALINGGING 057101009

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

Judul Tesis : Perbedaan gambaran klinis Influenza-Like Illness antara influenza A H1N1, A H3N2, B dan non influenza pada pasien dewasa

Nama Mahasiswa : Budianto Sigalingging Nomor Induk Mahasiswa : 057101009

Bidang Ilmu : Penyakit Dalam

MENYETUJUI

PEMBIMBING TESIS I PEMBIMBING TESIS II

(dr. YOSIA GINTING, SpPD-KPTI) (dr. ARMON RAHIMI, SpPD-KPTI)

DISAHKAN OLEH

KEPALA DEPARTEMEN KETUA PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT DALAM ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU FAKULTAS KEDOKTERAN USU

(dr. SALLI R. NASUTION,SpPD-KGH) (dr. ZULHELMI BUSTAMI,SpPD-KGH)

Telah diuji pada

Tanggal : 18 Agustus 2010

---

PANITIA PENGUJI TESIS

1. Ketua :

Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH

2. Anggota :

1. dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH 2. dr. Yosia Ginting SpPD-KPTI 3. dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan kasih dan berkatNya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan tesis ini dengan judul : “Perbedaan gambaran klinis Influenza-Like Illness (ILI) antara influenza A H1N1, A H3N2, B dan non influenza pada pasien dewasa”,

yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli di bidang llmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Dengan selesainya tesis ini, maka penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada : 1. dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH., selaku Ketua Departemen llmu

Penyakit Dalam FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan buat penulis dalam menyelesaikan pendidikan.

2. dr. Zulhelmi Bustami KGH., dan dr. Dharma Lindarto SpPD-KEMD., selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi llmu Penyakit Dalam yang dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk penulis menjadi ahli penyakit dalam yang berkualitas.

3. dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI., sebagai Kepala Divisi Penyakit Tropis dan Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam, sekaligus sebagai Pembimbing I dan dr. Armon Rahimi, SPPD., sebagai Pembimbing II

yang telah memberikan banyak bimbingan, dorongan dan bantuan dalam menyelesaikan pendidikan.

4. Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH., selaku Ketua TKP-PPDS ketika penulis diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis llmu Penyakit Dalam yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis llmu Penyakit Dalam.

4. Prof. dr. Lukman Hakim Zein, SpPD-KGEH., selaku Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/ RSUP H.Adam Malik Medan ketika penulis diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan dalam menyelesaikan pendidikan.

7. Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD-KKV, SpJP (K)., selaku Ketua Komisi Etik Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan persetujuan untuk pelaksanaan penelitian ini

8. Seluruh staf Departemen llmu Penyakit Dalam FK USU/ RSUD dr Pirngadi/ RSUP H. Adam Malik Medan : Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH., Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM., Prof. dr. Habibah Hanum Nasution, SpPD-KPsi., Prof. dr. Sutomo Kasiman SpPD-KKV., Prof. dr. Azhar Tanjung, SpPD-KP-KAl, SpMK., Prof. dr. Pengarapen Tarigan, KGEH., Prof. dr. OK Moehad Sjah SpPD-KR., Prof. dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH., Prof. dr. M Yusuf

Nasution, SpPD-KGH., Prof. dr. Azmi S Kar, SpPD-KHOM., Prof. dr. Gontar A Siregar, SpPD-KGEH., Prof. dr. Harris Hasan SpPD, SpJP(K)., Dr. A Adin St Bagindo SpPD-KKV., dr. Lufti Latief, SpPD-KKV., dr. Syafii Piliang, SpPD-KEMD., dr. T Bachtiar Panjaitan, SpPD., dr. Abiran Nababan, SpPD-KGEH., dr. Betthin Marpaung, SpPD-KGEH., dr. Sri M Sutadi SpPD-KGEH., dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH., DR. dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH., dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP., dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, KGH., dr. Dharma Lindarto SpPD-KEMD., dr. Umar Zein SpPD-KPTI,DTM&H,MHA., dr. Refli Hasan SpPD,SpJP (K)., dr.Pirma Siburian KGer., dr. EN Keliat KP., DR. dr. Blondina Marpaung KR., dr. Leonardo Dairy SpPD-KGEH., dr. Armon Rahimi, SpPD-KPTI., dr. Tambar Kembaren, SpPD., dr. Zuhrial SpPD., dr. Mardianto, SpPD., Dr. Dairion Gatot SpPD-KHOM., dr. Santi Safril, SpPD., dr. Soegiarto Gani SpPD., dr. Franciscus Ginting SpPD., dr. Savita Handayani SpPD., yang merupakan guru-guru saya yang telah banyak memberikan arahan dan petunjuk kepada saya selama mengikuti pendidikan.

9. dr. Syafrizal Nasution, SpPD., dr. Maringan Lumbangaol SpPD., dr. Daud Ginting SpPD., dr. Saut Marpaung SpPD., dr. Dasril Efendi SpPD-KGEH., dr. llhamd SpPD., dr. Calvin Damanik SpPD., dr. Zainal Safri SpPD.,SpJP., dr. Rahmat Isnanta, SpPD., dr. Jerahim Tarigan SpPD., dr. Hariani Adin SpPD., dr. Endang Sembiring SpPD., dr. Abraham

SpPD., sebagai dokter kepala ruangan/senior yang telah amat banyak membimbing saya selama mengikuti pendidikan.

10. Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan izin dan menerima saya, sehingga dapat mengikuti pendidikan keahlian ini.

11. Direktur RSUP H Adam Malik Medan dan RSUD Dr Pirngadi Medan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit untuk menunjang pendidikan keahlian ini.

12. Direktur RSUD Sahudin Kotacane, Drg Agus Pramono, MHA yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada penulis selama ditugaskan sebagai Konsultan Penyakit Dalam dalam rangka pendidikan ini.

13. dr. Leny Sihotang, dr. Taufik Sungkar, dr. Hendra Zufry, dr. Zaenal Abdi, dan dr. Zakhri yang telah bersama-sama dengan penulis mengalami suka dan duka selama mengikuti pendidikan.

14. Kepada senior kami dr. Bernard Dachi SpPD, dr. Irwin SpPD dan dr Radar Radius Tarigan SpPD, para sejawat peserta PPDS llmu Penyakit Dalam, perawat dan paramedis SMF/Bagian llmu Penyakit Dalam RSUP H Adam Malik Medan/ RSUD Dr Pirngadi Medan serta Leli Husna, Syarifuddin Abdullah, Yanti, Fitri, Deni, Wanti, Sari, Tika dan Ita, terima kasih atas kerja sama dan bantuannya selama ini.

15. Para pasien rawat inap dan rawat jalan di SMF/Bagian llmu Penyakit Dalam RSUP H Adam Malik Medan/RSUD Dr. Pirngadi Medan, RS Tembakau Deli/RSUD Sahudin Kotacane, karena tanpa adanya mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.

16. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes., yang telah memberikan bantuan dan bimbingan yang tulus dalam menyelesaikan penelitian ini.

Rasa hormat dan terimakasih yang setinggi-tingginya penulis tujukan kepada ayahanda Drs. H. Sigalingging, MPd. dan ibunda R. br. Napitupulu yang sangat ananda sayangi dan kasihi, tiada kata-kata yang paling tepat untuk mengucapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala jasa – jasa ayahanda dan ibunda yang tiada mungkin terucapkan dan terbalaskan.

Kepada Ayah mertua dr. Parlindungan Panjaitan dan Ibu mertua Risma Siahaan yang telah memberikan dorongan semangat dan bantuan dalam menyelesaikan pendidikan ini, saya ucapkan terimakasih yang setulusnya, kiranya Bapa yang di surga selalu memberikan kesehatan dan kebijaksaaan kepada kalian orangtua yang sangat saya cintai dan sayangi.

Teristimewa kepada istriku tercinta, dr. Joice Sonya Panjaitan, terima kasih atas kesabaran, ketabahan, pengorbanan dan dukungan yang telah diberikan selama ini, semoga apa yang kita capai ini dapat memberikan kebahagiaan dan kesejahteraan bagi kita dan senantiasa diberkati oleh Tuhan. Demikian juga kepada putriku yang sangat kusayangi, Gracia Abigail Aretha Sigalingging, yang selalu menjadi penambah semangat serta pelipur

lara dikala senang dan susah semoga apa yang kita jalani bersama selama ini menjadi pendorong untuk mencapai cita – cita yang lebih baik lagi.

Terima kasihku yang tak terhingga untuk kakanda Richardo Sigalingging, S.Kom, adikku Theresia Sigalingging, SE dan Angela Surya Sigalingging, SE, dan seluruh anggota keluarga yang telah banyak membantu, memberi semangat dan dorongan selama pendidikan.

Kepada semua pihak, baik perorangan maupun yang telah membantu kami dalam menyelesaikan pendidikan spesialis ini, kami mengucapkan terima kasih.

Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini. Semoga segala bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Tuhan Yang Maha Esa.

Medan, Juli 2010

DAFTAR ISI

Halaman

LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iii

PANITIA PENGUJI TESIS ... iv

KATA PENGANTAR ... v

DAFTAR ISI ... xi

DAFTAR TABEL ... xiv

DAFAR GAMBAR ... xv

DAFTAR SINGKATAN ... xvi

ABSTRAK ... xvii

BAB 1 PENDAHULUAN ... 1

1.1. Latar Belakang ... 1

1.2. Perumusan masalah... 5

1.3. Hipotesis... 5

1.4. Tujuan Penelitian... 5

1.5. Manfaat Penelitian... 5

BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN ... 6

2.1. Definisi... 6

2.2. Epidemiologi ... 6

2.3. Etiologi ... 9

2.4. Struktur dan komposisi virus ... 10

2.5. Struktur hemaglutinin ... 12

2.6. Struktur neuraminidase ... 14

2.8. Patogenesis ... 16

2.9. Perubahan antigenik virus influenza ... 22

2.9.1. Antigenic shifting dan antigenic drifting... 22

2.9.2. Kaitan antigenic shifting dengan proses pandemi influenza ... 24

2.10. Gambaran klinis ... 29

2.11. Diagnosis... 30

2.12. Diagnosis banding ... 32

2.13. Pengobatan ... 33

2.14. Pencegahan ... 35

2.15.Rapid Test ... 36

2.16.Prinsip dasar PCR ... 38

2.17.Prosedur pengambilan dan pengiriman sampel PCR.. 41

2.15.Kerangka Konsepsional... . 45

BAB 3 METODOLOGI ... 46

3.1. Desain penelitian ... 46

3.2. Waktu dan tempat penelitian ... 46

3.3. Subjek penelitian... 46

3.4. Kriteria inklusi ... 46

3.5 Kriteria eksklusi ... 47

3.6. Besar sampel ... 47

3.7. Cara penelitian ... 48

3.7.2. Analisis data ... 48

3.8. Definisi operasional ... 50

3.9. Kerangka operasional... 51

BAB 4 HASIL PENELITIAN ... 52

BAB 5 PEMBAHASAN... 69

BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. Kesimpulan ... 77

6.2. Saran ... 77

DAFTAR PUSTAKA ... 79

LAMPIRAN (L) Lampiran 1 Master Tabel Penelitian... 84

Lampiran 2 Status pasien Influenza-Like Illness ... 112

Lampiran 3 Lembar Persetujuan Komite Etik ... 114

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Karakteristik dasar subjek penelitian... 53 Tabel 2 Hasil pemeriksaan pasien ILI dengan metode rapid test, PCR

dan isolasi virus... 54 Tabel 3 Gejala klinis ILI... 55 Tabel 4 Hasil isolasi virus influenza periode 2004 s/d 2008 di poliklinik

rawat jalan PTI RSUP H. Adam Malik... 56 Tabel 5 Perbandingan gambaran klinis ILI antara pasien influenza

A H1N1, A H3N2, B dan non influenza... 58 Tabel 6 Perbandingan gambaran klinis ILI antara pasien influenza

dengan non influenza... 60 Tabel 7 Perbandingan gambaran klinis ILI antara pasien influenza

A H1N1 dengan A H3N2 dan B... 62 Tabel 8 Perbandingan gambaran klinis ILI antara pasien influenza

A H3N2 dan A dengan influenza B... 63 Tabel 9 Analisis univariat dari gambaran klinis ILI... 65 Tabel 10 Perbandingan kombinasi gejala klinis ILI untuk diagnosis

Influenza... 66 Tabel 11 Analisis sensitivitas, spesifisitas, PPV dan NPV dari metode diagnostik

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Struktur virus influenza secara dua dimensi... 12

Gambar 2 Mekanisme kerja Hemaglutinin dan Neuraminidase... 15

Gambar 3 Patogenesis gejala dan tanda akibat infeksi virus influenza... 21

Gambar 4 Mekanisme terjadinya pandemi influenza... 25

Gambar 5 Mekanisme reassortment pada virus influenza A H1N1 Mexico.. 27

Gambar 6 Jumlah kasus influenza di Poliklinik Rawat Jalan PTI RSUP. H. Adam Malik periode 2004-2008... 57

DAFTAR SINGKATAN

Singkatan Kepanjangan

C Celcius

CF Complement Fixation

DNA Deoxyribo Nucleic Acid

H Hemaglutinin

HA Hemaglutinin

HI Hemagultinine Inhibition

IL Interleukin

INF Interferon

Kg Kilogram

KLB Kejadian Luar Biasa

M Matriks

MIF Macrophage Inhibitory Factor

N Neuraminidase

NA Neuraminidase

NP Nukleoprotein

NSP Non Structural Protein

PA Polymerase A

PB1 Polymerase B1

PB2 Polymerase B2

PCR Polymerase Chain Reaction PGE 2 Prostaglandine E2

PTI Penyakit Tropik dan Infeksi PPOK Penyakit Paru Obstruktif Kronis RSUP Rumah Sakit Umum Pusat RSV Respiratory Syncitial Virus TNF Tumor Necrotizing Factor

Perbedaan Gambaran Klinis Influenza-Like Illness (ILI) Antara Influenza A H1N1, A H3N2, B Dan Non Influenza Pada Pasien

Dewasa

Budianto Sigalingging, Armon Rahimi, Yosia Ginting Divisi Penyakit Tropis dan Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP H. Adam Malik/ Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara ABSTRAK

Latar Belakang

Influenza tetap merupakan suatu masalah kesehatan global dengan angka mortalitas dan morbiditas yang tinggi. Diagnosis secara klinis dengan kriteria ILI masih merupakan pilihan utama. Meskipun gambaran klinis influenza telah dipelajari secara rinci, namun data perbedaan gambaran klinis antar subtipe influenza di Indonesia masih belum ada.

Tujuan

Untuk mengetahui perbedaan gambaran klinis ILI antara influenza A H1N1, A H3N2, B dan non influenza pada pasien dewasa

Metode

Penelitian dilakukan dengan metode retrospektif pada bulan September 2008 sampai dengan bulan Juni 2009. Data rekam medik pasien ILI yang berobat ke Poliklinik Penyakit Tropis dan Infeksi RSUP Haji Adam Malik Medan periode September 2004 sampai dengan April 2008 dikumpulkan dan dimasukkan dalam penelitian. Dari rekam medik diambil data mengenai anamnesis penyakit, pemeriksaan fisik, hasil pemeriksaan PCR, rapid test dan isolasi virus. Selanjutnya subjek dibagi dalam 4 kelompok sesuai dengan hasil pemeriksaan PCR yaitu kelompok influenza A H1N1, A H3N1, B dan non influenza. Dilakukan pembandingan gambaran klinis antara keempat kelompok tersebut.

Hasil

Jumlah total pasien ILI sebanyak 666 pasien dengan perincian influenza A H1N1 sebanyak 32 orang, A H3N2 119 orang, B sebanyak 41 orang dan non influenza 474 orang. Influenza A H3N2 lebih berat dibandingkan dengan ketiga kelompok yang lainnya dalam hal keluhan suara serak, sakit menelan, tidak nafsu makan dan mengalami demam dengan temperatur yang lebih tinggi.

Kesimpulan

Penelitian ini menemukan bahwa gambaran klinis ILI akibat influenza A H3N2 lebih berat dibandingkan dengan influenza A H1N1, B dan non influen za.

Kata kunci :

ILI, influena A H1N1, influenza A H3N2, influenza B, non influenza, perbedaan klinis

Influenza Like-Illness Clinical Differences Between Influenza A H1N1, A H3N2, B and Non Influenza In Adult

Budianto Sigalingging, Armon Rahimi, Yosia Ginting

Department of Internal Medicine, Division of Tropical and Infectious Disease H. Adam Malik Hospital/ Medical Faculty of Universitas Sumatera Utara ABSTRACT

Background

Influenza remains a global health problem with a high mortality and morbidity rates. Clinical diagnosis of influenza using ILI criteria is still the preffered method. Although the clinical feature of influenza has been studied in detail, but the differences between influenza subtype clinical feature remains unclear.

OBJECTIVE

To find out the differences of ILI clinical feature due to influenza A H1N1, A H3N2, B and non-influenza in adult patients

METHOD

Research carried out retrospectively starting from September 2009 until January 2009. We collect the ILI patients’ medical record which consulted at Tropical and Infectious Disease Clinic at Haji Adam Malik Hospital during September 2004 until April 2008. The data obtained from medical record were anamnesis, physical examination, the results of PCR test, rapid test and culture isolation of the virus. Based on PCR results, the subjects were divided into four groups: influenza A H1N1, A H3N2, B and non-influenza. Furthermore, the comparison was made between the subtypes clinical features.

RESULT

Total number of research subjects were 666 patients comprises of influenza A H1N1 32 patients, A H3N2 119 patients, B 41 patients and non-influenza 474 patients. Influenza A H3N2 was more severe than influenza A H1N1, influenza B and non influenza in terms of sore throat, hoarseness, decrease of appetite and had fever with a higher temperature.

CONCLUSION

Clinical features of ILI caused by influenza A H3N2 is more severe than influenza A H1N1, influenza B and non influenza in terms of sore throat, hoarseness, decrease of appetite and had a fever with a higher temperature

KEY WORDS

ILI, influenza A H1N1, influenza A H3N2, influenza B, non influenza, clinical differences

Perbedaan Gambaran Klinis Influenza-Like Illness (ILI) Antara Influenza A H1N1, A H3N2, B Dan Non Influenza Pada Pasien

Dewasa

Budianto Sigalingging, Armon Rahimi, Yosia Ginting Divisi Penyakit Tropis dan Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP H. Adam Malik/ Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara ABSTRAK

Latar Belakang

Influenza tetap merupakan suatu masalah kesehatan global dengan angka mortalitas dan morbiditas yang tinggi. Diagnosis secara klinis dengan kriteria ILI masih merupakan pilihan utama. Meskipun gambaran klinis influenza telah dipelajari secara rinci, namun data perbedaan gambaran klinis antar subtipe influenza di Indonesia masih belum ada.

Tujuan

Untuk mengetahui perbedaan gambaran klinis ILI antara influenza A H1N1, A H3N2, B dan non influenza pada pasien dewasa

Metode

Penelitian dilakukan dengan metode retrospektif pada bulan September 2008 sampai dengan bulan Juni 2009. Data rekam medik pasien ILI yang berobat ke Poliklinik Penyakit Tropis dan Infeksi RSUP Haji Adam Malik Medan periode September 2004 sampai dengan April 2008 dikumpulkan dan dimasukkan dalam penelitian. Dari rekam medik diambil data mengenai anamnesis penyakit, pemeriksaan fisik, hasil pemeriksaan PCR, rapid test dan isolasi virus. Selanjutnya subjek dibagi dalam 4 kelompok sesuai dengan hasil pemeriksaan PCR yaitu kelompok influenza A H1N1, A H3N1, B dan non influenza. Dilakukan pembandingan gambaran klinis antara keempat kelompok tersebut.

Hasil

Jumlah total pasien ILI sebanyak 666 pasien dengan perincian influenza A H1N1 sebanyak 32 orang, A H3N2 119 orang, B sebanyak 41 orang dan non influenza 474 orang. Influenza A H3N2 lebih berat dibandingkan dengan ketiga kelompok yang lainnya dalam hal keluhan suara serak, sakit menelan, tidak nafsu makan dan mengalami demam dengan temperatur yang lebih tinggi.

Kesimpulan

Penelitian ini menemukan bahwa gambaran klinis ILI akibat influenza A H3N2 lebih berat dibandingkan dengan influenza A H1N1, B dan non influen za.

Kata kunci :

ILI, influena A H1N1, influenza A H3N2, influenza B, non influenza, perbedaan klinis

Influenza Like-Illness Clinical Differences Between Influenza A H1N1, A H3N2, B and Non Influenza In Adult

Budianto Sigalingging, Armon Rahimi, Yosia Ginting

Department of Internal Medicine, Division of Tropical and Infectious Disease H. Adam Malik Hospital/ Medical Faculty of Universitas Sumatera Utara ABSTRACT

Background

Influenza remains a global health problem with a high mortality and morbidity rates. Clinical diagnosis of influenza using ILI criteria is still the preffered method. Although the clinical feature of influenza has been studied in detail, but the differences between influenza subtype clinical feature remains unclear.

OBJECTIVE

To find out the differences of ILI clinical feature due to influenza A H1N1, A H3N2, B and non-influenza in adult patients

METHOD

Research carried out retrospectively starting from September 2009 until January 2009. We collect the ILI patients’ medical record which consulted at Tropical and Infectious Disease Clinic at Haji Adam Malik Hospital during September 2004 until April 2008. The data obtained from medical record were anamnesis, physical examination, the results of PCR test, rapid test and culture isolation of the virus. Based on PCR results, the subjects were divided into four groups: influenza A H1N1, A H3N2, B and non-influenza. Furthermore, the comparison was made between the subtypes clinical features.

RESULT

Total number of research subjects were 666 patients comprises of influenza A H1N1 32 patients, A H3N2 119 patients, B 41 patients and non-influenza 474 patients. Influenza A H3N2 was more severe than influenza A H1N1, influenza B and non influenza in terms of sore throat, hoarseness, decrease of appetite and had fever with a higher temperature.

CONCLUSION

Clinical features of ILI caused by influenza A H3N2 is more severe than influenza A H1N1, influenza B and non influenza in terms of sore throat, hoarseness, decrease of appetite and had a fever with a higher temperature

KEY WORDS

ILI, influenza A H1N1, influenza A H3N2, influenza B, non influenza, clinical differences

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Influenza adalah suatu penyakit infeksi saluran pernafasan akut yang disebabkan oleh virus influenza. Penyakit ini dapat menyerang saluran pernafasan bagian atas maupun bawah dan sering disertai dengan gejala dan tanda sistemik seperti demam, sakit

kepala, mialgia dan malaise.1 Virus influenza termasuk dalam

keluarga Orthomxyoviridae dan terbagi atas 3 tipe yaitu virus

influenza A, B dan C. Penggolongan tipe ini didasarkan atas sifat antigenik dari protein matriks dan nukleoproteinnya.2 Influenza tipe A terdapat pada manusia, babi, burung, kuda dan beberapa mamalia lainnya. Infeksi virus influenza umumnya lebih sering terjadi pada musim dingin di negara dengan 4 musim. Tetapi di negara-negara tropis, infeksi virus influenza dapat terjadi secara sporadik sepanjang tahun.2

Di Amerika Serikat, infeksi virus influenza mengakibatkan angka rawat inap sampai dengan 226.000 kasus dan angka kematian sebanyak 36.000 kasus setiap tahunnya. Infeksi oleh virus influenza juga diperkirakan mengakibatkan pengeluaran biaya medis sebanyak 1 sampai 3 miliar dolar AS dan pengeluaran biaya akibat penurunan produktifitas kerja antara 10 sampai dengan 15 miliar dolar AS setiap

tahunnya. Jika terdapat keadaan pandemi, biaya yang dikeluarkan bahkan dapat mencapai 71 sampai dengan 167 miliar dolar AS setiap tahun.2,3

Saat ini telah tersedia pengobatan anti virus influenza yang cukup efektif. Obat yang terbaru adalah golongan neuraminidase inhibitor yaitu oseltamivir dan zanamivir terbukti dapat mengurangi durasi gejala dan tanda akibat influenza menjadi 1-2,5 hari lebih cepat, dapat mengurangi pemakaian antibiotik sampai dengan 30-40%, mengurangi mortalitas dan morbiditas serta bersifat cost effective.4 Selain itu, golongan obat lain adalah golongan adamantane yaitu amantadin dan rimantadin juga dapat dipergunakan untuk

penanganan influenza.5 Golongan obat ini dipergunakan untuk

influenza A dan dapat mengurangi durasi penyakit hingga mencapai 50% dibandingkan tanpa terapi. Namun penelitian menunjukkan bahwa pemakaian obat anti virus hanya akan efektif bila diberikan dalam waktu kurang dari 48 jam setelah gejala dan tanda influenza mulai terjadi. Pemakaian yang tidak tepat waktu akan mengakibatkan pemakaian obat menjadi tidak efektif, menambah beban biaya dan cenderung menimbulkan resistensi obat.5

Hal ini mejadi alasan diperlukannya suatu metode diagnostik yang akurat dan cepat dalam mendiagnosis influenza. Metode Polymerase Chain Reaction (PCR) dan teknik isolasi virus dengan kultur sel diketahui merupakan metode diagnostik yang sangat akurat,

namun mempunyai kelemahan dalam aplikasi klinis karena biayanya yang besar dan waktu pemeriksaan yang cukup lama. Metode diagnostik lain dengan deteksi antigen influenza secara cepat atau

lebih dikenal dengan metode Rapid test Diagnostic mempunyai

kelemahan karena sensitivitasnya yang rendah dan bervariasi yaitu sekitar 64%-78% saja. 6,7

Karena itu, hingga saat ini diagnosis influenza dilakukan masih berdasarkan atas pemeriksaan klinis para dokter. Center of Disease Control (CDC) di Amerika Serikat memnbuat suatu kriteria diagnostik infeksi influenza yang disebut sebagai kriteria Influnza-Like Illness (ILI), yang digunakan sebagai pedoman diagnosis kasus-kasus yang disangkakan sebagai influenza. Akan tetapi kriteria ini sendiri masih belum dapat secara spesifik mendiagnosis influenza mengingat banyak penyakit infeksi saluran nafas lain yang bisa menimbulkan gejala yang serupa dengan influenza, misalnya pneumonia bakterial,

infeksi Respiratory Syncitial Virus, Coronavirus, Adenovirus,

Rhinovirus dan lain sebagainya.8,9,10

Beberapa peneliti mencoba melakukan penelitian untuk mencari tanda dan gejala klinis yang dapat dipergunakan untuk prediktor diagnosis influenza secara lebih akurat. Manto dkk (2000) mendapatkan bahwa kombinasi gejala batuk dan demam mempunyai Positive Predictive Value (PPV) sebesar 79% untuk mendiagnosis influenza. Sejalan dengan Manto, Boivin dkk (2000) juga

mendapatkan bahwa batuk dan demam merupakan prediktor gejala yang paling baik untuk influenza. Sedangkan Walsh (2000) dan Navarro-Meri (2009) dalam penelitiannya mendapatkan hasil yang berbeda. Walsh (2000) melaporkan bahwa batuk dan demam mempunyai PPV hanya sebesar 47% pada populasi pasien lansia, dan Navarro-Meri (2009) di Spanyol melaporkan bahwa kriteria ILI hanya mempunyai PPV sebesar 36%. 11,12,13

Data mengenai tampilan klinis berbagai subtipe influenza masih sedikit dan terbatas. Beberapa penelitian terdahulu menunjukkan gambaran klinis yang bervariasi antar subtipe yang berbeda. Influenza B dilaporkan mempunyai gejala yang lebih ringan dibandingkan influenza A, dengan tampilan gejala gastrointestinal yang lebih sering dibandingkan dengan influenza A.14,15

Penelitian tentang influenza di Indonesia pernah dilakukan setelah epidemik di Hongkong pada tahun 1968-1970. Isolat pertama influenza H2N2/Hongkong/68 ditemukan oleh Gani dkk dari sampel faring yang berasal dari beberapa daerah di Indonesia sebagai penyebab epidemik . Hasil yang sama dilaporkan oleh Tjaij dan Gani dengan menggunakan sampel yang dikumpulkan di Medan. Selanjutnya Maroef pada tahun 1982-1986 serta tahun 1991-1993 dapat mengisolasi semua subtipe influenza A dan influenza B.16 Irwin dkk (2008) dalam penelitiannya di Medan, mendapatkan bahwa subtipe virus influenza yang dijumpai di kota Medan dalam periode

September 2004 sampai dengan April 2006 adalah virus influenza A H1N1, A H3N2 dan B.17

Sejauh ini, data mengenai tampilan klinis influenza dan perbedaan tampilan klinis antara subtipe influenza di Indonesia belum pernah dilaporkan. Karena itu peneliti bermaksud untuk melakukan penelitian mengenai perbedaan tampilan klinis ILI antara influenza A H1N1, A H3N2, B dan non influenza dengan sample pasien penderita ILI yang berobat di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan.

1.2 Perumusan masalah

Apakah ada perbedaan gambaran klinis ILI antara influenza A H1N1, A H3N2 , B dan non influenza pada pasien dewasa.

1.3 Hipotesis

Terdapat perbedaan gambaran klinis ILI antara influenza A H1N1, A H3N2, B dan non influenza pada pasien dewasa.

1.4 Tujuan penelitian

Untuk mengetahui perbedaan gambaran klinis ILI antara influenza A H1N1, A H3N2, B dan non influenza pada pasien dewasa.

1.5.1. Dengan mengetahui perbedaan gambaran klinis ILI antara influenza A H1N1, A H3N2, B dan non influenza pada pasien dewasa dapat membantu para klinisi untuk membedakan secara klinis penyebab ILI dan membantu dalam penatalaksanaannya.

1.5.2. Dapat menjadi data dasar untuk penelitian lanjutan tentang influenza.

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Influenza adalah suatu penyakit infeksi akut saluran pernafasan yang disebabkan oleh virus influenza, terutama ditandai oleh demam, menggigil, sakit otot, sakit kepala dan sering disertai pilek, sakit tenggorokan dan batuk non produktif yang disebabkan oleh virus influenza. Lama sakit berlangsung antara 2-7 hari dan biasanya sembuh sendiri.1,3

Influenza Like Illness (ILI) adalah demam dengan temperatur ≥ 37,8° C atau riwayat demam sebelumnya disertai dengan 2 dari 4 gejala klinis yaitu batuk, sakit kepala, mialgia dan sakit tenggorokan yang terjadi dengan onset yang akut dalam 48-72 jam.18

2.2 Epidemiologi

Influenza terdapat di seluruh dunia dan penyakit ini

mempunyai pola musiman, di wilayah bermusim empat terjadi pada musim dingin, dan wilayah tropis terjadi pada musim hujan. Penyakit ini dapat menjalar dengan cepat di lingkungan masyarakat terutama tempat tinggal penduduk yang padat. Walaupun ringan penyakit ini tetap berbahaya untuk mereka yang berusia sangat muda dan orang dewasa dengan fungsi kardiopulmoner yang terbatas. Juga pasien

yang berusia lanjut dengan penyakit ginjal kronik atau gangguan metabolik endokrin dapat meninggal akibat penyakit yang dikenal tidak berbahaya. Salah satu komplikasi yang serius adalah pneumonia bakterial. 19,20

Virus influenza cepat sekali bermutasi untuk berkembang biak dan menghasilkan strain-strain baru terus menerus, sekalipun masih termasuk subtipe semula. Proses ini kita temukan baik pada virus influenza tipe A maupun influenza tipe B. Orang yang telah mempunyai antibodi terhadap strain tertentu, biasanya masih mempunyai antibodi terhadap strain yang lain sekalipun hanya parsial, asalkan masih termasuk subtipe yang sama. Ini yang menyebabkan Kejadian Luar Biasa (KLB) influenza tidak begitu ditakuti dibandingkan pandemi influenza. Apabila muncul subtipe yang baru (misalnya H5N1) maka dikhawatirkan bisa menjadi pandemi dengan angka mortalitas tinggi oleh karena belum adanya imunitas terhadap subtipe baru tersebut. 21,22

Wabah yang besar biasanya disebabkan oleh virus influenza tipe A oleh karena sifat perubahan antigennya. Pada abad ke 20 terjadi beberapa kali wabah influenza. Yang paling hebat adalah tahun 1918 disebut Spanish influenza, yang memakan korban 20-40 juta jiwa. Setelah itu berturut-turut Asian flu tahun 1957, Hongkong flu tahun 1968 dan Russian flu tahun 1977.1,2 Pada tahun 1997, 2003 dan 2004 terjadi wabah flu burung (avian influenza) akibat virus

influenza A H5N1. Wabah ini mengakibatkan kematian pada unggas di berbagai negara di dunia dan juga mengakibatkan banyak kasus kematian yang fatal pada manusia yang tertular, meskipun penularan dari manusia ke manusia masih belum terjadi. Yang terakhir terjadi adalah pandemi influenza akibat virus influenza A H1N1, yang lebih dikenal dengan flu Mexico. Wabah ini telah mengenai paling sedikt 43 negara di dunia dan tercatat mengenai 12.149 orang dengan angka kematian sebanyak 49 orang. Epidemi influenza A biasanya terjadi mendadak, puncaknya sekitar 2-3 minggu, umumnya berlangsung 2-3 bulan dan sering berhenti mendadak. Wabah influenza B tidak begitu berat. Antigen H dan N influenza B lebih stabil dan wabahnya sering terjadi pada anak sekolah dan anggota militer. Influenza C nampaknya hanya menimbulkan infeksi subklinis, kadar antibodinya tinggi pada populasi umum. 24,25

Di Amerika Serikat, infeksi virus influenza mengakibatkan angka rawat inap terkait dengan influenza sampai dengan 226.000 kasus dan angka kematian terkait dengan influenza sebanyak 36.000 kasus setiap tahunnya. Infeksi virus influenza juga diperkirakan mengakibatkan pengeluaran biaya medis sebanyak 1 sampai 3 miliar dolar AS dan pengeluaran biaya akibat penurunan produktifitas kerja antara 10 sampai dengan 15 miliar dolar AS setiap tahunnya. Jika terdapat keadaan pandemi, biaya yang dikeluarkan bahkan dapat mencapai 71 sampai dengan 167 miliar dolar AS setiap tahun.1,3

Sebagian besar penderita influenza yang mengalami kematian adalah penderita yang berusia > 65 tahun dan kebanyakan meninggal akibat komplikasi pneumonia. Di Amerika Serikat, jumlah kasus kematian yang terkait dengan infeksi virus influenza diperkirakan akan semakin meningkat seiring dengan pertumbuhan kelompok usia lansia. Sebagai tambahan, sebagian besar kasus kematian yang dilaporkan diakibatkan oleh infeksi influenza A H3N2. 1,3

Resiko akan mengalami rawat inap biasanya lebih tinggi pada penderita influnenza yang berusia > 65 tahun, anak-anak dan penderita yang mempunyai penyakit komorbid lain seperti diabetes, gagal jantung, Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK), pasien dengan kondisi imunodefisiensi dan menderita penyakit malignansi. Dari sekitar 200.000 kasus rawat inap setiap tahunnya diperkirakan bahwa ± 57% diantaranya adalah penderita dengan usia diatas 65 tahun. 1,2

2.3. Etiologi

Pada saat ini dikenal 3 tipe virus influenza yakni A, B dan C. Ketiga tipe ini dapat dibedakan dengan complement fixation test. Tipe A merupakan virus penyebab influenza yang bersifat epidemik. Tipe B biasanya hanya menyebabkan penyakit yang lebih ringan daripada tipe A dan kadang-kadang saja sampai mengakibatkan epidemi. Tipe C adalah tipe yang diragukan sifat patogenisitasnya terhadap

manusia, mungkin hanya menyebabkan gangguan ringan saja. Virus penyebab influenza merupakan suatu Orthomyxovirus golongan RNA dan berdasarkan namanya jelas bahwa virus ini mempunyai afinitas untuk myxo atau musin.26,27

2.4 Struktur dan komposisi virus

Virus influenza tergolong ke dalam famili Orthomyxoviridae dan terdiri dari 3 tipe yaitu influenza A, B dan C. Perbedaan tipe tersebut didasarkan atas perbedaan karakteristik antigenik dari protein NukleoProtein (NP) dan matriks (M) pada virion virus ini. Influenza A selanjutnya dibagi atas berbagai subtipe sesuai dengan antigen permukaan Hemaglutinin (H) dan Neuraminidase (N). Selain itu juga dilakukan penamaan strain virus influenza A berdasarkan tempat asal ditemukannya virus, nomor isolasi dan tahun diisolasi. Sebagai contoh adalah influenza A/Hiroshima/52/2005 (H3N2). 1,28

Sampai saat ini virus influenza A dikenal mempunyai 16 subtipe H dan 9 subtipe N yang mana hanya subtipe H1, H2, H3, N1 dan N2 yang diketahui sebagai penyebab beberapa pandemi influenza di dunia. Influenza B dan C juga mempunyai struktur yang hampir mirip dengan influenza A, namun antigen H dan N dari kedua tipe virus influenza ini tidak dibagi lagi atas pembagian subtipe sebab variasi pada antigen H dan N jarang dijumpai pada tipe B dan bahkan tidak pernah terjadi pada virus influenza C.1

Karena infeksi virus influenza A dan B sangat sering dijumpai pada manusia, maka penelitian tentang kedua tipe tersebut berkembang dengan sangat pesat. Influenza A dan B mempunyai morfologi bentuk yang sama. Virion virus berbentuk partikel sferis yang ireguler dengan diameter sekitar 80-120 nm, serta terbungkus oleh suatu lapisan selubung yang tersusun oleh zat lipid yang merupakan tempat munculnya antigen permukaan H dan N. 1,26,27

Genom virus influenza A dan B terdiri dari 8 segmen yang dibungkus oleh protein nukleokapsid membentuk struktur Ribonukleoprotein (RNP). Setiap gen akan memegang peranan dalam proses sintesis protein virus, yaitu polymerase B1 (PB1), polymerase B2 (PB2), polymerase A (PA), hemaglutinin (HA), nukleocapsid protein (NP), neuraminidase (NA), matrix protein (M) yang terdiri dari 2 jenis yaitu M1 dan M2 (hanya pada virus influenza A) , dan yang terakhir non structural protein (NS). Perbedaan antara influenza A dan B terletak pada komponen protein M2 yang hanya dijumpai pada influenza A dan tidak didapati pada influenza B. Untuk influenza C hanya dididapati 7 segmen genom pengkode sintesis protein dengan tidak dijumpainya genom penghasil neuraminidase di permukaan virion.26,27

Virus influenza diselubungi oleh suatu lapisan lipid yang terdiri dari 2 lapisan. Dua glikoprotein virus yaitu HA dan NA terlekat pada selubung virus tersebut. Pada lapisan selubung tersebut didapati juga

protein M2 yang berfungsi sebagai ion channel pump untuk stabilitas pH di dalam endosom. Struktur protein M1 terletak di bawah selubung dan berfungsi sebagai protein struktural dan membantu pemindahan RNP pada saat terjadi proses replikasi virus. 26

Virus influenza relatif tahan pada suhu 0-40 C selama

berminggu-minggu tanpa kehilangan daya hidup. Virus menjadi tidak infeksius pada suhu -200 C dan rusak bila terkena eter atau derivat alkohol. 25

2.5 Struktur hemaglutinin

Protein HA virus influenza telah dipelajari secara rinci oleh karena peranannya yang sangat penting dalam hal patogenesis influenza. Apalagi ternyata segmen ini sering mengalami mutasi spontan yang dapat mengakibatkan terjadinya pandemi dan endemi influenza yang baru.1

Gbr. 1. Struktur virus influenza secara dua dimensi 29

Hemaglutinin merupakan suatu glikoprotein yang mempunyai berat molekul 76.000 kDa dan terletak pada lapisan selubung virus influenza berbentuk seperti jonjot-jonjot (rod-shaped). Hemaglutinin terdiri dari 5 lokasi antigenik yaitu mulai dari titik A, B, C, D, dan E. Fungsi utama dari titik ini adalah sebagai reseptor yang berikatan dengan sialic acid dari sel yang menjadi target infeksi virus influenza, dalam upaya untuk memulai proses fusi partikel virus via membran sel tersebut .26,27

Hemaglutinin terdiri dari 2 sub unit yaitu HA1 dan HA2 yang terikat erat oleh suatu jembatan disulfida. HA dari virus influenza avian, kuda dan babi mempunyai spesifisitas terhadap reseptor

linkage sialic acid ditemukan pada mukosa saluran nafas avian, kuda dan mamalia laut tertentu, sedangkan reseptor α(2,6)-linkage sialic acid didapati pada mukosa saluran nafas manusia. Secara khusus, pada sel mukosa trakea babi dapat dijumpai adanya kedua jenis reseptor tersebut, sehingga babi merupakan satu-satunya hewan yang dapat terjangkit baik oleh virus influenza manusia maupun virus influenza non manusia.28

Protein HA cenderung mengalami perubahan sebagai akibat mutasi gen penyandi sintesis protein, padahal protein HA merupakan faktor penentu utama bagi sistem imunitas manusia untuk mengenali antigen influenza dan memproduksi antibodi spesifik terhadap infeksi virus influenza. Akibat perubahan pada HA maka sel imun tidak akan dapat mengenali virus influenza yang menginfeksi manusia atau dengan kata lain akan muncul suatu strain virus influenza baru yang berbeda virulensinya dibandingkan yang sebelumnya dimana hal ini akan mempermudah terjadinya endemi atau pandemi influenza yang baru karena proses imunitas tubuh baik alamiah maupun buatan (imunisasi) yang sudah ada sebelumnya menjadi tidak berguna sebagai proteksi terhadap influenza. 26,27,28

2.6 Struktur neuraminidase

Neuraminidase, sama halnya dengan HA, merupakan suatu

NA berbetuk seperti jamur dengan struktur tetramer dan mempunyai berat molekul 220.000 kDa. Neuraminidase berfungsi melepaskan

hubungan antara sialic acid dengan reseptornya di protein HA,

sehingga memungkinkan pelepasan partikel virus baru keluar dari sel yang terinfeksi dan dapat bergerak bebas menginfeksi sel-sel lainnya (gambar 2). Neuraminidase mempunyai 2 buah titik antigenik yang berperan penting dalam struktur molekulnya.27

Derajat virulensi virus influenza ditentukan juga oleh

kemampuan NA untuk melepaskan ikatan sialic acid dari HA.

Spesifitas NA dalam melisis ikatan HA dengan sialic acid tergantung dari urutan rangkaian asam amino yang membentuk titik antigeniknya. Sebagai contoh, NA dari virus influenza avian N2 tidak dapat melepaskan ikatan antara HA dengan α(2,6)-linkage sialic acid, sedangkan NA dari virus influenza manusia N2 dapat melisis ikatan tersebut.26

2.7 Fungsi protein virus influenza lainnya

Selain kedua protein permukaan HA dan NA, virus influenza masih memiliki 5 jenis protein lain yang tidak kalah penting fungsinya. Protein M2 berperan penting terutama pada saat proses replikasi virus intra sel yaitu pada saat tahapan pelepasan selubung virus. Saat virion telah memasuki endosom, M2 ion pump channel akan bekerja

memasukkan ion ke dalam partikel yang mengakibatkan penurunan pH dan selanjutnya menginduksi terbukanya protein M1 dan terlepasnya materi RNP virus memasuki inti sel inang untuk proses replikasi dan sintesis protein virus. Aktivitas dari protein M2 ini merupakan target inhibisi dari obat antiviral amantadin dan rimantadin.1,2,28

HEMAGLUTININ AND NEURAMINIDASE ACTIVITY

Gbr. 2. Mekanisme kerja Hemagutinin dan Neuraminidase 5

Protein lain yang non struktural yaitu NS1 dan NS2 diketahui

mempunyai peran khusus dalam proses transport RNA viral dari virion ke nukleus dan memfasilitasi transport RNP yang baru dari nukleus ke sitoplasma dalam fase replikasi virus.26

PA, PB1 dan PB2 merupakan segmen genom yang berperan dalam sintesis kompleks enzim polimerase virus influenza. Enzim polimerase berguna untuk proses transkripsi, translasi dan replikasi

virus pada sel inang. Nukleoprotein (NP) merupakan protein yang membungkus materi RNA menjadi suatu ribonukleoprotein. 28

2.8 Patogenesis

Ketika membicarakan tentang patogenesis infeksi virus influenza, maka tidak akan terlepas dari tinjauan aspek virologinya mengingat sifat virus influenza yang khas terutama dalam hal perubahan genetik.Untuk mempermudah maka pembahasan dapat dibagi atas dua bagian besar yaitu faktor viral dan faktor pejamu. 28

Virus influenza mempunyai protein permukaan HA yang

mempunyai spesifisitas terhadap sel yang mengandung reseptor α

(2,6) linkage sialic acid. Akan tetapi mutasi pada gen virus menyebabkan virus influenza yang biasanya dijumpai pada binatang seperti burung, babi, kuda ataupun mamalia laut dapat menginfeksi manusia. Diduga mutasi terjadi pada titik antigenik HA, yang memungkinkan HA menjadi dapat melekat pada 2 jenis reseptor sialic acid yang berbeda yaitu α (2,3) dan α (2,6). Hal ini dijumpai pada kasus infeksi virus influenza A H5N1 avian pada manusia dan pada saat pandemi flu Spanyol 1918 yang diakibatkan oleh H1N1 avian. 29-32

Namun perbedaan diantara keduanya adalah transmisi manusia ke manusia pada H5N1 belumlah dijumpai, sedangkan pada H1N1 (1918) hal tersebut terjadi dan menjadi penyebab terjadinya

pandemi flu Spanyol pada tahun 1918. Taunberger dkk (2005) menemukan bahwa terdapat perbedaan sekuensi gen polimerase PB1, PB2 dan PA antara H1N1 1918 dengan virus H5N1 yang mengakibatkan perbedaan urutan asam amino pada RNA polimerase keduanya. Perbedaan inilah yang diduga sebagai penyebab mengapa transmisi antara manusia pada H5N1 belum terjadi. Hal ini dikonfirmasi oleh Hatta (2007) yang mendapati bahwa substitusi asam amino pada PB2 mempunyai efek peningkatan adaptasi pada manusia, peningkatan virulensinya, dan adaptasi kemampuan replikasi pada temperatur di saluran nafas.28,29

Selain dari kemampuan untuk berikatan dengan reseptor sialic acid spesifik pada epitel kolumnar saluran nafas, virulensi juga ditentukan oleh derajat replikasi, kemampuan virus influenza untuk menginduksi reaksi inflamasi dan mekanisme kemampuan virus untuk menghindari aktivitas sistem imunitas tubuh manusia.28

Replikasi virus ditandai dengan lepasnya ikatan protein virus dengan sel epitel saluran nafas dan beredarnya partikel virus influenza baru, baik ke sel yang berada didekatnya atau akan dibatukkan ke udara bebas. Lepasnya ikatan dengan protein virus membutuhkan suatu enzim protease yang dihasilkan oleh sel epitel saluran nafas. Melalui proses mutasi tertentu, virus influenza yang mempunyai derajat virulensi tinggi mempunyai kemampuan untuk melakukan replikasi tanpa adanya protease. Fenomena ini diamati

terjadi pada pada virus influenza A H1N1 (1918) dan influenza A H5N1. Meskipun masih kontroversial, namun diduga hal ini merupakan jawaban sementara terhadap fakta didapatinya RNA virus influenza A H5N1 di luar saluran nafas, yaitu di saluran cerna dan di darah. 28

Faktor viral load juga dianggap mempunyai peranan penting dalam menentukan derajat kefatalan akibat infeksi virus influenza. Menno (2006) pada penelitiannya terhadap pasien penderita infeksi infuenza A H5N1 di Vietnam mendapatkan bahwa pada kasus infeksi yang fatal didapati viral load yang tinggi pada faring penderita dan juga didapati RNA virus di rektum dan darah penderita, hipersitokinemia (IL 10, IL 6 dan IFN α), dan jumlah limfosit T yang sedikit di darah.30

Walaupun infeksi influenza telah cukup sering diteliti, namun pola inflamasi dan regulasi sistem imun pada pasien influenza masih belum dapat dimengerti sepenuhnya. Infeksi influenza pada saluran nafas akan segera diikuti dengan produksi sitokin pro inflamasi yang bersifat kemoreaktan menarik sel-sel imun menuju ke lokasi infeksi di saluran nafas dan semakin memperberat inflamasi yang ada. Sitokin

yang mempunyai peranan terpenting diantaranya adalah Tumor

Necrotizing Factor (TNF) α/β, Interleukin (IL)-6, Interferon (INF) α/ , IL-8 dan Macrophage Inhibitory Factor (MIF)-12. Sitokin-sitokin ini

terminalis (OVLT) untuk membentuk PGE2. Hal ini akan meningkatkan set point thermoregulator hipotalamus dan mengakibatkan terjadinya demam. Sitokin-sitokin ini juga akan memprovokasi timbulnya gejala tambahan lain baik lokal respiratorik maupun sistemik (gambar 3). Beberapa subtipe influenza seperti A H1N1 (1918) dan A H5N1 mempunyai kemampuan yang sangat poten dalam menginduksi sitokin pro inflamasi (terutama TNF α) melalui perangsangan produk antigen genom NS1. Gen NS1 juga mampu menekan kerja interferon tubuh yang merupakan zat anti replikasi virus yang dihasilkan oleh tubuh manusia 27,28

Produksi sitokin ini sendiri diawali oleh proses apoptosis, baik yang bersifat alamiah (sebagai respon pertahanan tubuh untuk membatasi proses replikasi virus), maupun apoptosis yang diinduksi akibat infeksi virus influenza tersebut. Kematian dan kerusakan sel-sel tersebut akan memicu pelepasan sitokin pro inflamasi dan timbulnya reaksi inflamasi lokal dan sistemik.28

Penyebaran virus influenza terjadi melalui droplet infection dimana virus dapat tertanam pada membran mukosa yang melapisi saluran nafas atau langsung memasuki alveoli, tergantung dari ukuran partikel (droplet). Virus yang tertanam pada membran mukosa

akan terpapar dengan mukoprotein yang mengandung sialic acid

yang dapat berikatan dengan alpha 2,6 sialioligosakarida yang

berikatan dengan residu galaktosa melalui ikatan 2,6 linkage. Adanya perbedaan pada reseptor yang terdapat pada membran mukosa

merupakan penyebab mengapa virus avian influenza tidak dapat

mengadakan replikasi secara efisien pada manusia. Mukoprotein yang mengandung reseptor ini akan mengikat virus sehingga perlekatan virus dengan sel epitel saluran nafas dapat dicegah. Tetapi virus mengandung protein neuramidase pada permukaannya yang dapat memecah ikatan tersebut. Virus selanjutnya akan melekat pada epitel permukaan saluran nafas untuk kemudian bereplikasi di dalam sel tersebut. Replikasi virus terjadi selama 4-6 jam sehingga dalam waktu singkat virus dapat menyebar ke sel-sel didekatnya. Masa inkubasi virus 18 jam sampai 4 hari, lokasi utama dari infeksi yaitu pada sel-sel kolumnar yang bersilia. Sel-sel yang terinfeksi akan membengkak dan intinya disintegrasi dan hilangnya silia selanjutnya akan terbentuk badan inklusi.26,27,28

Gbr. 3. Patogenesis gejala dan tanda akibat infeksi virus influenza29

Beberapa penelitian menunjukkan tingginya koinsidensi antara infeksi virus influenza dengan infeksi pneumonia bakterial. Ternyata kerusakan dari sel epitel saluran nafas dan gangguan pergerakan silia merupakan faktor predisposisi untuk terjadinya infeksi bakterial. Omar (1998) menemukan bahwa sel epitel columnar yang terinfeksi influenza mempunyai peningkatan kemampuan perlekatan terhadap bakteri Stafilokokus aureus.29,30 Bahkan Zambon (2001) mendapatkan bahwa koinfeksi bakteri akan memperkuat proses pelepasan HA melalui mekanisme tidak langsung. Mekanisme yang pertama adalah protease dari bakteri akan membantu memperkuat efek protease seluler dalam proses pelepasan hasil replikasi.Mekanisme yang

sfafilokinase membantu proses aktivasi beberapa sub tipe virus. Disebutkan juga bahwa infeksi virus influenza dapat memperlemah respon imunitas makrofag terhadap infeksi bakteri. 31-34

2.9 Perubahan antigenik virus influenza 2.9.1 Antigenic shifting dan antigenic drifting

Virus influenza merupakan virus yang paling sering mengalami perubahan antigenik secara spontan. Perubahan antigenik ini sangat penting diketahui untuk menganalisa penyebab sekaligus menentukan strategi penatalaksanaan bila terjadi epidemi atau pandemi influenza. Dua jenis perubahan antigenik pada virus influenza adalah antigenic shifting dan antigenic drifting.34,35

Antigenic shifting adalah suatu perubahan mayor pada rangkaian genom RNA virus influenza, yang pada akhirnya mengakibatkan perubahan drastis pada antigen permukaan HA dan NA. Penyebab antigenik shifting adalah adanya penyusunan ulang (reassortment) materi genetik dari dua subtipe virus influenza A yang berbeda sehingga tampilan antigenik virus baru akan berbeda sepenuhnya dibandingkan virus-virus penyusunnya. Penyebab

mudahnya terjadi reassortment ini adalah karena rangkaian RNA

virus influenza berbentuk segmen-segmen sehingga mudah terjadi pencampuran dan penyusunan ulang. Antigenic shifting ini hanya terjadi pada influenza A saja. Adapun sumber materi genetika untuk

proses reassortment HA dan NA adalah 16 antigenik HA dan 9 antigenik NA yang terdapat di alam bebas. Munculnya kombinasi tipe HA dan NA yang baru memicu terjadinya endemi yang luas atau bahkan pandemi yang mempunyai angka mortalitas dan morbiditas yang tinggi.24,35

Adapun perubahan genetik yang bersifat lebih ringan disebut antigenic drifting. Antigenic drifting terjadi karena adanya proses point mutation pada segmen RNA virus influenza yang mengakibatkan perubahan susunan asam amino penyusun protein HA dan NA. Perubahan urutan ini dapat mengakibatkan perubahan pada titik antigenik pada HA dan NA. Akibatnya infeksi virus akan lebih mudah menyebar karena imunisasi yang sebelumnya menjadi tidak sepenuhnya efektif .1,29

Seringnya terjadi antigenic drifting diduga disebabkan oleh karena rendahya akurasi kerja RNA polimerase pada saat proses replikasi. RNA polimerase mengalami kesalahan replikasi sebanyak 1/104 basa RNA pada setiap siklus replikasi, sementara sebagai gambaran enzim DNA polimerase hanya mengalami kesalahan sebanyak 1/109 basa DNA dalam setiap kali replikasi. Kecepatan perubahan genom yang mensintesis HA pada influenza B adalah

sebanyak 1,60 x 10-3 perubahan nukleotida pada setiap titik

nukleotida/tahunnya dan influenza A 3,6 x 10-3 perubahan nukleotida pada setiap titik nukleotida/tahunnya Hal ini mungkin dapat

menjelaskan mengapa varian influenza B lebih sedikit dibandingkan influenza A, dan endemi oleh karena influenza B muncul lebih jarang dibandingkan endemi oleh karena influenza A. Sebagai tambahan, influenza B tidak mempunyai binatang reservoar dan hanya mempunyai satu subtipe HA dan NA sehingga tidak mempunyai potensi untuk menimbulkan pandemi.28,29

2.9.2 Kaitan antigenic shifting dengan proses pandemi influenza

Sejak diisolasi pertama kali pada tahun 1933, antigenic shifting pada virus influenza telah terjadi beberapa kali. Yang pertama terjadi pada tahun 1957, ketika subtipe H2N2 (Asian influnza) menggantikan keberadaan subtipe H1N1; selanjutnya tahun 1968 ketika virus influenza Hongkong H3N2 muncul dan menggantikan keberadaan subtipe H2N2; dan terakhir tahun 2009 ketika wabah flu Mexico H1N1 strain baru muncul. 1,33

Taunberger (2005) dalam penelitiannya di bidang arkeologi filogenetika virus, mendapatkan bahwa virus H1N1 1918 muncul bukanlah sebagai akibat proses reassortment antar virus influenza, melainkan murni akibat mutasi virus influenza avian sehingga virus tersebut menjadi bisa menginfeksi manusia dan bertransmisi antar manusia. Hal ini terbukti dengan analisa genetika bahwa 8 segmen RNA virus H1N1 1918 mempunyai kesamaan dengan segmen RNA virus influenza avian. Diduga mutasi terjadi tidak hanya pada segmen

RNA pengkode HA dan NA, tetapi juga pada segmen RNA PA, PB1 dan PB2 sehingga transmisi antar manusia dapat terjadi. 1,33

Sementara virus influenza A H2N2 1957 muncul sebagai akibat reassortment antara H1N1 1918 dengan H2N2 avian. Influenza A H2N2 mendapatkan segmen RNA HA, NA dan PB1 dari virus avian H2N2 dan sisa 5 segmen RNA lain dari subtipe H1N1 1918 yang telah ada sebelumnya.27

Gbr.4 Mekanisme terjadinya pandemi virus influenza30

Pandemi influenza 1968 yang terjadi di Hongkong diakibatkan oleh reassortment baru yang memunculkan virus influenza A H3N2. Hasil penelitian menunjukkan bahwa virus H3N2 mendapatkan

segmen HA dan PB1 dari virus influenza avian H3 dan segmen lainnya dari subtipe H2N2. 28

Pandemi pada tahun 1977 yang dimulai di Rusia terjadi akibat munculnya kembali subtipe H1N1 1918 yang selama hampir 30 tahun tidak pernah beredar. Diduga virus ini tersembunyi pada hewan reservoar, tersimpan dalam keadaan frozen state atau tersembunyi pada mikroorganisme tingkat rendah yang masih belum teridentifikasi jenisnya hingga saat ini. Hal ini terbukti dengan fakta bahwa semua segmen RNA pada H1N1 1977sama persis dengan segmen RNA pada H1N1 1918. 1,6

Dari paparan diatas dapat disimpulkan bahwa ada tiga mekanisme penyebab terjadinya pandemi influenza di dunia yaitu (1).akibat proses mutasi pada segmen genetika virus influenza non manusia hingga dapat menginfeksi manusia, (2). mekanisme reassortment dan (3). mekanisme pemunculan kembali subtipe yang telah lama hilang dimana pada ketiga keadaan tersebut sistem imunitas manusia tidak dapat memberikan proteksi.6 Mekanisme akibat mutasi pada segmen genetik virus tertentu terjadi pada kasus H7N7 (Inggris), H9N2 (Hongkong), H10N7 (Mesir) dan yang paling mematikan serta mengakibatkan pandemi yaitu influenza A H5N1 Hongkong. Keseluruhan transmisi virus diatas hanyalah terjadi antara avian dengan manusia, serta mutasi yang terjadi tidaklah sampai pada tahap yang memungkinkan terjadinya transmisi manusia ke manusia.28,36

Virus influenza avian H5N1 bersifat sangat patogen terhadap unggas dan telah menjadi penyebab endemi pada peternakan-peternakan unggas di negara-negara Asia. Baru pada tahun 1997 di Hongkong ditemukan pertama sekali KLB H5N1 pada manusia dengan angka mortalitas 50%, angka insidensi pneumonia mencapai 71% dan angka rawatan di ICU mencapai 80%. Analisa genetik menunjukkan bahwa keseluruhan segmen RNA virus H5N1 berasal dari virus influenza avian, sekaligus sebagai bukti bahwa telah terjadi mutasi pada virus H5N1 avian yang memungkinkan transmisi dari avian ke manusia. 28,33

Hingga saat ini infeksi H5N1 telah mengakibatkan pandemi di dunia dengan melibatkan berbagai negara mulai dari China, Mongolia, Khazakstan, Rusia, Vietnam, Thailand, negara-negara Eropa, Timur Tengah dan juga Indonesia. Angka case fatality rate akibat H5N1 diperkirakan mencapai lebih dari 60%. Sejak pemunculannya pada tahun 1997, virus H5N1 terus mengalami perubahan antigenic drifting, hingga dikenal ada 2 clade H5N1, yaitu clade 1 tersebar di Kamboja, Thailand dan Vietnam antara 1997-2006 dan clade 2 beredar di China, India, Timur Tengah, Eropa dan Indonesia mulai dari 2003 sampai dengan sekarang.30

Kombinasi perubahan antigenic shifting yang terakhir dari virus influenza A terjadi pada bulan April 2009 dimana dijumpai strain baru influenza A H1N1 di Mexico. Hingga bulan Mei 2009, H1N1 Mexico (Swine Flu) telah menyebar di 43 negara dengan 12.515 kasus terlaporkan dan 91 diantaranya berujung dengan kematian. 22

Analisa genetik menunjukkan bahwa H1N1 Mexico merupakan reassortment antara H3N2 babi yang terdapat di Amerika Utara dan virus influenza babi dari Eropa yang beredar pada tahun 1992. Segmen RNA PA, PB1, PB2, HA, NP dan NS dari H1N1 Mexico berasal dari virus H1N2 babi di Amerika Utara. Virus H1N2 babi ini sendiri merupakan reassortment dari virus klasik H1N1 babi, H3N2 manusia dan virus influenza avian yang masih belum dapat diidentifikasi. Sedangkan segmen NA dan NP dari virus H1N1 Mexico

berasal dari virus influenza A babi yang terdapat di Eropa pada tahun 1992. Diduga proses reassortment ini muncul sebagai akibat infeksi lebih dari 1 macam virus influenza di babi disertai dengan tambahan mutasi tertentu yang memungkinkan virus H1N1 Mexico dapat menular ke manusia dan bertransmisi antar manusia.24

2.10 Gambaran klinis

Gejala influenza like illness (ILI) yang mencakup gejala-gejala common cold dan gejala influenza sering kali serupa, namun sebenarnya kedua penyakit tersebut berbeda karena disebabkan oleh

virus yang berbeda. Common cold disebabkan oleh Rhinovirus

sedangkan influenza disebabkan oleh Orthomyxovirus. Gejala yang

umum didapatkan pada common cold adalah pilek dengan nasal

discharge yang nyata serta nyeri tenggorokan, sedangkan demam, sakit kepala, muntah dan diare biasanya jarang dijumpai. Sebaliknya pada influenza gejala demam mendadak (39-40 0C), sakit kepala, malaise dan muntah lebih sering dijumpai sedangkan pilek dan nyeri tenggorokan lebih jarang ditemukan. Walaupun demikian gejala klinik influenza sendiri mempunyai spektrum yang luas mulai dari gejala subklinik sampai yang fulminan.1,3

Gejala influenza yang tipikal timbulnya mendadak dengan manifestasi nyeri tenggorokan, sakit kepala, demam, menggigil, mialgia, anoreksia dan malaise yang nyata. Demam biasanya antara 38-400C namun bisa lebih tinggi dan umumnya berlangsung selama 3 hari (rata-rata 5 hari). Gejala respirasi lain yaitu batuk yang biasanya nonproduktif dan rinitis. Nyeri substernal, nyeri abdomen, fotofobia dan diare dapat juga ditemukan namun lebih jarang.17,19,20

Pada pemeriksaan fisik tidak dapat ditemukan tanda-tanda karakteristik kecuali hiperemi ringan sampai berat pada selaput lendir

tenggorok. Pemeriksaan paru biasanya normal namun pada 25%

kasus bisa juga didapat adanya ronki basah.18

Pada penderita usia lanjut demam bisa tidak ditemukan dan gejala yang ada biasanya berupa anoreksia, kelelahan, rinitis dan confusio. Mortalitas yang tinggi dialami penderita usia lanjut karena pneumonia virus interstitial, yang mengakibatkan saturasi oksigen yang berkurang dengan akibat asidosis dan anoksia. Infeksi sekunder yang berat sekali dan dikenal sebagai pneumonia stafilokokkus fulminan yang dapat terjadi beberapa hari setelah seorang diserang influenza dan kemudian terjadi sesak nafas, diare, batuk dengan bercak merah, hipotensi dan gejala-gejala kegagalan sirkulasi.17,18,19

Diagnosis influenza biasanya disangkakan berdasarkan karakteristik tampilan klinis, terlebih lagi influenza sedang berjangkit di suatu wilayah tertentu. Virus dapat terdeteksi pada masa akut dengan memakai spesimen yang berasal dari apus tenggorokan, bilasan nasofaring ataupun sputum.1

Virus influenza dapat diisolasi dari apusan nasofaring dan tenggorokan dalam kurun waktu 5 hari setelah onset gejala terjadi. Kultur dilakukan dengan menginokulasikan virus dari bahan apusan ke dalam kantung amniotik atau alantoik dari embrio ayam ataupun sel-sel tertentu lainnya yang dapat mendukung untuk proses replikasi virus tersebut. Diperlukan waktu paling sedikit 2 hari untuk melihat pertumbuhan virus dan waktu tambahan sekitar 1-2 hari untuk proses identifikasinya. Karena itu, metode pemeriksaan dengan cara kultur biasanya hanya digunakan untuk mengetahui virus penyebab suatu epidemi lokal dan kurang dipergunakan dalam rangka manajemen kasus perorangan.1,3

Pemeriksaan serologi merupakan metode diagnostik influenza

lainnya dan biasa dilakukan dengan metode Complement Fixation

(CF) dan Hemaglutinine Inhibition (HI). Tipe virus influenza dapat diketahui baik dengan metode immunofluorensens ataupun HI, dan subtipe dari antigen hemaglutinin dapat diketahui dengan metode HI memakai antisera yang spesifik terhadapa tipe tertentu. Metode serologis biasanya dipakai untuk mengetahui etiologi infeksi secara

secara retrospektif, dimana bila terjadi peningkatan titer antibodi sebesar 4 kali lipat atau lebih dapat merupakan pertanda adanya infeksi akut influenza. Biasanya diperlukan waktu 10-14 hari setelah onset gejala dimulai agar dapat dideteksi adanya peningkatan titer antibodi.1,23

Metode lain yang juga memanfaatkan prinsip imunologi adalah pemeriksaan antigen virus dari apusan nasal ataupun tenggorokan dengan metode rapid antigen detection atau lebih dikenal dengan rapid test. Metode ini dapat mendeteksi adanya antigen virus influenza, sehingga dapat mendeteksi adanya infeksi influenza A atau B dalam waktu yang relatif singkat. 1,3

Saat ini, metode ini yang paling umum disepakati sebagai baku emas diagnosis infeksi virus influenza adalah dengan metode pemeriksaan PCR, yang akan mendeteksi materi asam nukleat virus

dari bahan sampel. Metode Reverse Transcryptase PCR (RT PCR)

supaya sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi dan saat ini sudah menggantikan metode kultur sebagai baku emas diagnosis influenza.1

2.12 Diagnosis banding

Pada keadaan wabah influenza berupa keadaan epidemi lokal, diagnosis influenza secara klinis mempunyai akurasi yang cukup baik. Dalam kondisi normal atau hanya dijumpai keadaan infeksi inrluenza yang sporadik , seringkali sulit membedakan influenza dengan berbagai

kasus infeksi saluran nafas lainnya. Berbagai virus selain influenza seperti virus Parainfluenza, RSV, Adenovirus, Enterovirus, Coronavirus, Rhinovirus atau Metapneumovirus dapat memberikan gambaran klinis yang mirip dengan influenza. Bahkan faringitis Streptococcal dan pneumonia bakterial fase awal dapat memberikan gambaran klinis yang mirip dengan influenza. Namun adanya sputum yang purulen dapat menjadi petunjuk diagnostik yang penting untuk membedakan antara influenza dengan pneumonia bakterial.1,10,11

2.13 Pengobatan

Pada kasus influenza yang tidak berkomplikasi ataupun tanpa penyakit komorbid lainnya, dianjurkan utuk dilakukan terapi simptomatis saja. Pemberian asetaminofen dapat berguna untuk menurunkan demam, mengurangi sakit kepala dan mialgia. Akan tetapi pemberian salisilat harus dihindari pada anak berusia kurang dari 18 tahun karena kekuatiran akan terjadinya efek samping Reye’s syndrome. Bila batuk yang dialami pasien cukup mengganggu dapat diredakan dengan pemberian kodein. Pasien sebaiknya dianjurkan untuk beristirahat dengan cukup dan menjaga hidrasi yang cukup. Saat ini tersedia dua golongan obat anti infuenza yaitu golongan neuraminidase inhibitor dan golongan adamantane. Yang termasuk

golongan adamantane adalah amantadin dan rimantadin. Laporan surveilans dan penelitian influenza di banyak negara sepanjang tahun 2005 sampai dengan 2006 menyebutkan bahwa >90% virus H3N2 yang diisolasi ternyata telah resisten terhadap amantadin dan rimantadin. Hal ini menyebabkan tidak lagi direkomendasikan saat ini, meskipun dapat dipastikan bahwa obat ini masih akan dapat dipakai lagi manakala sensitivitas virus influenza terhadap obat ini sudah membaik atau bila uji resistensi virus menunjukkan hasil yang sensitif.1,3,26

Obat golongan neuraminidase inhibitor yaitu zanamivir dan oseltamivir baik terhadap influenza A maupun influenza B. Oseltamivir diberikan per oral dengan dosis 75 mg dua kali sehari selama 5 hari, sedangkan zanamivir diberikan per inhalasi, 10 mg dua kali sehari selama 5 hari. Bila diberikan dalam kurun waktu kurang dari 2 hari setelah onset gejal mulai maka obat ini akan dapat mengurangi gejala influenza menjadi lebih singkat 1-5 sampai dengan 2 hari dibandingkan bila tanpa mengkonsumsinya. Zanamivir dapat menimbulkan efek samping bronkospasme pada pasien asma, sementar oseltamivir dilaporkan bisa menimbulkan efek samping mual dan muntah.1,4

Pengobatan dengan amantadin dan rimantadine dapat diberikan pada influenza A yang sensitif dan bila diberikan dalam waktu kurang dari 48 jam setelah onset gejala mulai terjadi maka

akan dpat mengurangi durasi gejala dan tanda influenza sampai dengan 50%. Dosis amantadin dan rimantadin adalah 200 mg/hari selama 7 hari. Efek samping yang mungkin terjadi akibat pemakaian amantadin adalah gangguan SSP ringan seperti ansietas, insomnia ataupun gangguan konsentrasi. Rimantadin juga dapat menimbulkan efek samping yang mirip dengan amantadin dengan frekuensi yang lebih jarang. 1,3

Obat lain yang masih diteliti untuk penanganan influenza adalah ribavirin. Beberapa laporan peneliitan menyebutkan efektifitas yang bervariasi dalam penanganan influenza, sehingga pemakaiannya sampai saat ini masih belum direkomendasikan.1

Pemberian obat antibiotik sebaiknya diberikan pada kasus influenza yang mengalami komplikasi pneumonia bakterial. Pilihan terapi sebaiknya disesuaikan dengan hasil pemeriksaan mikrobiologis dan test uji sensitivitas. Jika etiologinya masih belum dapat ditentukan, dapat diberikan terapi antibiotik empirik yang disesuaikan dengan mikroorganisme tersering sebagai penyebab pneumonia bakterial yaitu S. Pneumoniae, S. Aureus dan H. Influenzae 1.

2.14 Pencegahan

Pencegahan terhadap infeksi virus influenza dapat dilakukan dengan vaksinasi memakai inactivated vaccine atau live attenuated vaccine. Inactivated vaccine diperoleh dari virus influenza A dan B

yang diisolasi dari pasien-pasien yang terkena influenza pada musim influenza yang terakhir. Jika infeksi terjadi oleh virus influenza dalam periode waktu yang tidak terlalu lama dengan vaksinasi terakhir, maka diperkirakan akan terdapat daya proteksi sebesar 50-80%. Efek samping yang sering didapati adalah demam yang terjadi dalam waktu 8-24 jam setelah vaksinasi. Pemberian vaksin dianjurkan diberikan sekali setahun sebelum musim influenza berjangkit. Bentuk lainnya adalah live attenuated vaccine, yang mana pemberiannya

diberikan secara spray intra nasal. Live attenuated vaccine

mempunyai daya proteksi yang lebih baik yaitu sekitar 92%. Live attenuated vaccine diperoleh dari hasil reassortment virus-virus influenza A dan B yang beredar pada suatu periode waktu tertentu, sehingga dilaporkan masih akan dapat efektif pada strain yang mengalami antigenic drifting. 1,3

Selain dengan tindakan vaksinasi, pemberian obat anti virus juga dapat dipertimbangkan sebagai salah satu cara kemoprofilaksis terhadap influenza. Pemberian kemoprofilaksis dengan oseltamivir 75 mg/hari atau zanamivir 10 mg/hari dilaporkan mempunyai efekasi sebesar 88-89% dalam pencegahan influenza A dan B. Pada penelitian sebelumnya pemberian amantadin dan rimantadine 100-200 mg/hari mempunyai efektitas sebesar 70-100% dalam mencegah influenza A. Kemoprofilaksis dengan obat-obat anti viral diindikasikan pada individu yang rentan terhadap influenza pada suatu

outbreak/musim influenza dimana vaksin influenza yang tersedia tidak efektif terhadap strain yang beredar pada saat itu. Obat anti influenza profilaksis jenis inactivated vaccine dapat diberikan bersamaan dengan pemberian vaksin influenza karena dapat meningkatkan efektifitas profilaksis serta jarang menimbulkan efek samping. 1,3,26

2.15 Rapid Test

Metode rapid test untuk diagnostik influenza merupakan

metode yang baru digunakan untuk mendiagnosa lebih awal penyakit influenza dalam rangka pemberian obat anti viral. Prinsip dari pemeriksaan rapid test adalah mendeteksi antigen virus yang ada pada sampel dengan memakai antibodi terhadap virus influenza A atau influenza B yang dimasukkan ke dalam stick rapid test. Sampel yang digunakan untuk pemeriksaan rapid test adalah Swab (apusan) dari hidung dari daerah kartilago lateral ala nasi dan swab tenggorokan dari daerah paratonsiler. (28,29) Berdasarkan data yang ada di laboratorium NAMRU-2 sensitifitas alat ini (Directigen Flu A+B) ini hanya sekitar 50-60%, dengan spesifisitas 95-100%, sehingga harus diingat bahwa hasil negatif tidak berarti bahwa penderita tersebut tidak terinfeksi virus influenza, sementara hasil positif menunjukkan bahwa besar kemungkinan penderita tersebut menderita influenza.(1)

WHO juga merekomendasikan pemeriksaan rapid test ini pada penderita influenza karena hasil pemeriksaan yang cepat kurang dari 30 menit dapat diketahui apakah positif influenza A atau influenza B. Pengambilan sampel juga dari apusan hidung dan tenggorokan.

Secara umum dikatakan sensitifitas rapid test ini 70-75% dan

spesifisitasnya 90-95%. (30)

Rekomendasi penggunaan rapid test ini pada daerah yang

dilakukan surveilans adalah :

• Surveilans influenza digunakan sebagai petunjuk

pemakaian rapid test secara optimal.

• Selama periode aktifitas influenza yang rendah, jika rapid test ini digunakan hasil positif harus di dikonfirmasi dengan immunofluorescence assay (IFA, kultur virus atau RT-PCR.

• Pada saat berjangkitnya penyakit influenza, rapid test

digunakan untuk meningkatkan kewaspadaan dan penanganan klinis.

• Selama periode aktifitas influenza meningkat, secara

praktis pemeriksaan influenza dengan melihat definisi influenza. Rapid test direkomendasikan penggunaannya bila berpengaruh terhadap penanganan penderita.

• Pentingnya pelatihan bagi petugas yang bertugas di

Pada daerah yang tidak dilakukan surveilans influenza rekomendasi WHO adalah: (30)

• Pada daerah yang tidak diketahui aktifitas influenza

penggunaan rapid test untuk diagnosis tidak

direkomendasikan.

• Jika rapid test digunakan, hasil positif atau negatif harus dikonfirmasi dengan IFA, kultur virus atau RT-PCR.

2.16 Prinsip Dasar Polymerase Chain Reaction (PCR)

Polymerase Chain Reaction adalah suatu teknik sintesis dan amplifikasi DNA secara in vitro. Proses tersebut mirip dengan proses

replikasi DNA di dalam sel. Polymerase Chain Reaction

membutuhkan templat untai DNA ganda yang mengandung DNA target yang diamplifikasi, enzim DNA polimerase, nukleotida trifosfat dan sepasang primer oligonukleotida. Untuk merancang urutan primer, perlu diketahui urutan nukleotida pada awal dan akhir DNA target. Primer oligonukleotida tersebut disintesis menggunakan alat yang disebut DNA synthesizer. Pada kondisi tertentu, kedua primer menempel pada untai DNA komplemennya yang terletak pada awal dan akhir DNA target. Kedua primer tersebut masing-masing mengenali kedua untai DNA dan berfungsi menyediakan gugus hidroksil bebas pada karbon. Setelah kedua primer menempel pada DNA templat, DNA polimerase mengkatalisis proses pemanjangan

kedua primer dengan menambahkan nukleotida yang komplemen dengan urutan nukleotida templatnya.(32,36)

PCR melibatkan banyak siklus yang masing-masing terdiri dari tiga tahap berurutan, yaitu denaturasi templat, penempelan pasangan primer pada untai ganda DNA target dan pemanjangan primer. Denaturasi DNA templat pada siklus pertama dilakukan pada temperatur 94-100°C untuk memisahkan kedua untai DNA genom secara sempurna, sehingga kedua primer menempel setelah penurunan temperatur. Untuk siklus selanjutnya, denaturasi dilakukan pada temperatur 90-95°C tetapi optimalisasi perlu dilakukan untuk reaksi thermocycler dan tabung reaksi berbeda. Pada tahap kedua, temperatur diturunkan sampai 37-60°C (tergantung pada primer yang digunakan) sehingga kedua primer menempel pada untai DNA target. Tahap ini menentukan spesifisitas PCR. Setelah primer menempel pad DNA target, DNA polimerase mengkatalisis penambahan nukleotida yang biasanya dilakukan pada temperatur 72°C, yang merupakan temperatur optimum untu Taq/Amplitaq DNA polimerase. Lama tahap pemanjangan tergantung pada panjang DNA yang diamplifikasi. Seringkali tahap pemanjangan terakhir dilakukan lebih lama (sampai 10 menit) untuk menjamin agar semua molekul produk amplifikasi telah dipanjangkan secara sempurna.(34,36)

Pada akhir siklus pertama, target DNA jumlahnya menjadi dua kali lebih banyak ari jumlah semula. Siklus diulangi kembali, dimulai dengan tahap denaturasi, penempelan dan pemanjangan primer. Produk hasil sintesis pada akhir setiap siklus berfungsi sebagai templat dalam siklus selanjutnya, sehingga fragmen DNA diamplifikasi secara eksponensial. Jumlah siklus biasanya antara 25 dan 35, tetapi umumnya 30. Jumlah siklus lebih dari 35 tidak menaikkan jumlah produk yang tidak spesifik. Pad akhir PCR diperoleh amplifikasi sebanyak 106 – 109 kali jumlah DNA target awal. (34,36)

Untuk mengaplikasi RNA digunakan suatu tehnik yang melibatkan transkripsi balik (reverse transcription) dan PCR. RNA pertama-tama diubah terlebih dahulu menjadi DNA menggunakan

suatu enzim yang mengkatalisis sintesis DNA dari RNA (reverse

transcriptase). Secara keseluruhan metode ini disingkat menjadi RT-PCR. Setelah DNA terbentuk (disebut cDNA) maka DNA tersebut diamplifikasi dengan enzim DNA polimerase. PCR mengamplifikasi DNA, maka patogen yang mati dapat memberikan hasil positif. RT-PCR yang ditujukan untuk mengamplifikasi RNA (mRNA, tRNA, dan rRNA) hanya memberikan hasil positif bila patogen hidup. Hal ini disebabkan karena kestabilan mRNA, tRNA, dan rRNA yang relatif rendah dibandingkan dengan DNA. RT-PCR juga dapat digunakan untuk mendeteksi virus bergenom RNA.(33,34,35)

2.17 Prosedur Pengambilan dan Pengiriman Sampel PCR

Pasien yang memenuhi kriteria inklusi, dianamnesis untuk mengisi selembar kuesioner yang berisi sedikit data pribadi, gejala penyakit sekarang, riwayat berobat dan apakah terdapat riwayat kontak dengan unggas. Dokter kemudian mengambil apus hidung dan apus tenggorok dari pasien, mengikuti prosedur sebagai berikut :

1. Pertama-tama disiapkan alat-alatnya berupa: 3 buah vial

berwarna merah muda yang berisi media transport untuk pertumbuhan virus (media Hanks’ Balance Salt Solution/HBSS), 3 tangkai swab/lidiwaten, sarung tangan,penekan lidah dan perlengkapan untuk keamanan untuk (sarung tangan dan masker) bila diperlukan. Tempelkan stiker pada setiap vial, dan tuliskan nama pasien, jenis apus yang diambil (hidung1, hidung2, atau tenggorok), serta tanggal pengambilan apus ini.

2. Apus yang pertama diambil adalah apus hidung1. Pakailah

sarung tangan, dan buka pembungkus swab pertama. Usapkan swab tersebut pada lubang hidung kanan perlahan-lahan sampai sekitar kartilago lateral atas (2-3 cm dari ujung swab), masukkan swab tersebut pada vial pertama (hidung1) dan putuskan tangkainya sehingga vial tersebut dapat ditutup.

3. Kemudian lakukan hal yang sama seperti (2) pada hidung

4. Kemudian dilakukan pengambilan sampel dari tenggorokan. Siapkan swab ke 3. Instruksikan pasien untuk membuka mulutnya, dan mengucapkan “aaaa” panjang. Tekanlah secara lembut lidah pasien, sehingga rongga mulut dapat terlihat dengan baik. Usapkan swab pada daerah peritonsiler (atau tonsil) kiri dan kanan terlebih dahulu, kemudian diakhiri dengan pharynx. Masukkan swab pada vial untuk tenggorok.Jika sebelum lengkap pengusapan ini pasien terangsang refleks muntahnya, pengambilan sampel dapat diulang kembali untuk tempat yang belum dilaksanakan setelah pasien siap. Masukkan sampel ke dalam vial yang telah dilabel untuk tenggorokan, kemudian ditutup.

5. Perhatikan apakah semua vial sudah diberi label dan

dilengkapi, serta lembaran kuesioner telah diisi. Simpanlah semua sampel pada kulkas dibagian bawah (2-8 C), atau jika ada disimpan di revco (-70 C) atau nitrogen cair (-196 C) yang telah disiapkan. Sampel yang digunakan untuk pemeriksaan cepat (seperti dijelaskan pada prosedur pemeriksaan sampel) adalah sampel yang berasal dari vial hidung1).

6. Sampel-sampel tersebut setiap minggu dimasukkan dalam

styroform yang telah disediakan dan disusun sedemikian rupa sehingga sampel tersebut dikelilingi oleh 4 buah “ice-packs” di dalam styroform atau jika memungkinkan menggunakan es

kering.Tutuplah (sealed) styroform tersebut dengan rapat, dan kirimkan setiap hari senin setiap minggu ke Bagian Virologi NAMRU-2, JAKARTA. Jl Percetakan Negara no 29, Jakarta.

1. Prosedur Pemeriksaan sampel

Pemeriksaan yang akan dilakukan pada sampel tersebut adalah :

a. Pemeriksaan dilakukan menggunakan sampel hidung1.

Prinsip dari pemeriksaan ini adalah antigen virus Influenza A tau B yang terdapat pada sampel akan dideteksi oleh antibodi yang telah ditempatkan pada kit (lubang atas: antibodi terhadap berbagai galur influenza A, dan lubang bawah antibodi terhadap berbagai galur influenza B). Berdasarkan data di NAMRU-2 Sentifitas kit ini hanyalah sekitar 50-60% saja, dengan spesifisitas hampir mencapai 100%, sehingga perlu diingat bahwa hasil negatif tidak berarti bahwa penderita tersebut pasti tidak terkena influenza, sementara itu hasil positif menunjukkan kemungkinan besar penderita tersebut benar-benar terkena influenza. Hasil pemeriksaan dituliskan pada lembaran kuesioner.

b. Pemeriksaan untuk mendeteksi RNA virus influenza

Chain Reaction (RT-PCR) Dilakukan terhadap semua sampel baik dari hidung maupun sampel tenggorok. Saat ini semua sampel tersebut akan diperiksa terlebih dahulu untuk Influenza A H5N1 (Influenza burung, atau subtype lain dari flu burung) untuk skrining sampai dipastikan tidak ada lagi resiko dari flu burung. Jika sampel tersebut terbukti negatif, akan dilanjutkan dengan pemeriksaan untuk influenza A H1N1, Influenza A H3N2 dan Influenza B dan isolasi serta identifikasi (4c).

Secara ringkas, langkah-langkah pemeriksaan dengan metoda RT-PCR adalah sebagai berikut :

1. RNA virus diekstraksi dari setiap sampel.

2. RNA virus di “reverse-transcriptase” menjadi cDNA. 3. cDNA diamplifikasi dengan PCR.

4. Hasil amplifikasi dianalisa dengan elektroforesa agar untuk menentukan subtipe virus influenza.

c. Kultur, isolasi, dan identifikasi virus sampel yang bebas H5N1 lewat penyaringan dengan metoda RT-PCR, selanjutnya akan dikultur dan jika positif virus influenza akan di-isolasi serta di-identifikasi galurnya. Langkah-langkah kultur, isolasi, identifikasi virus influenza adalah sbb:

1. Sel Madin Darby Canine Kidney (MDCK) disuspensi dengan Minimum Essential Medium selama 2 hari untuk mendapatkan konfluensi monolayer dimana virus influenza akan hidup.

2. Sampel dari hidung atau tenggorok sebanyak 0.2 ml diinokulasikan pada (1).

3. Kultur yang positif diinkubasi dengan antibodi monoklonal influenza A dan B untuk mengidentifikasi influenza A dan B.

4. Selanjutnya dilakukan test HI untuk mengidentifikasi galur virus influenza menggunakan antisera standar sesuai referensi.

2.15 Kerangka Konsepsional

Hewan

Gejala dan Klinis Influenza Virus influenza _Manusia

Mutasi

- Antigenic shifting - Antigenic drifting

BAB 3

METODOLOGI

3.1 Desain penelitian

Penelitian dilakukan dengan metode retrospektif (retrospective study).

3.2 Waktu dan tempat penelitian

Penelitian dilakukan mulai bulan September 2008 sampai dengan bulan Januari 2009 di Poliklinik Penyakit Tropis dan Infeksi (PTI) RSUP. H. Adam Malik, Medan.

3.3 Subjek penelitian

Data rekam medik pasien penderita ILI yang berobat ke Poliklinik PTI RSUP.H. Adam Malik dan menjalani pemeriksaan PCR untuk identifikasi virus influenza di Divisi Virologi Laboratorium NAMRU-2 Jakarta.

3.4 Kriteria inklusi

3.4.1 Laki-laki dan perempuan berumur ≥ 16 tahun.

3.4.2 Pasien rawat jalan yang memiliki gejala Influenza Like Ilness (ILI) dan tidak menderita penyakit lain.

Q. Pilek : 1. Ya 2. Tidak

R. Nyeri menelan : 1. Ya

2. Tidak

S. Suara serak : 1. Ya 2. Tidak T. Muntah : 1. Ya

2. Tidak

U. Tidak nafsu makan : 1. Ya 2. Tidak V. Lemas: 1. Ya

2. Tidak

W. Kelainan mukosa hidung : 1. Ya

2. Tidak

X. Kelainan tonsil : 1. Ya

2. Tidak

Z. Berat badan

AA. Tekanan darah sistolik AB. Tekanan darah diastolik AC. Frekuensi nadi

AD. Suhu

LAMPIRAN 4

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I. DATA PRIBADI

Nama : Budianto Sigalingging Tempat/ tgl lahir : Medan, 08 Februari 1980

Agama : Katolik

Alamat : Jl. Rantang No. 5 Medan

II. RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SD St. Yoseph 1 Medan : Ijazah tahun 1992 2. SMP Budi Murni 3 Medan : Ijazah tahun 1995 3. SMA St. Thomas 1 Medan : Ijazah tahun 1998 4. Fak.Kedokteran USU Medan : Ijazah tahun 2004

III. KEANGGOTAAN PROFESI

1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI)

2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam (PAPDI)

IV. KARYA ILMIAH DI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM.

1. Budianto Sigalingging, Umar Zein, Yosia Ginting. Etiologi diare akut di kota Medan. Joint National Congress PETRI XII. Bandung, 30 Agustus-2 September 2007

2. Budianto Sigalingging, Savita Handayani. Hilangnya pendengaran dan penglihatan pada pasien Leukemia Granulositik Kronik fase kronis. KOPAPDI XIV, Jakarta 14 November 2009.

VII. PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH.

1. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update 2004. Medan, 17-18 September 2004.

2. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VI Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK USU “Dengan Penyegaran Ilmu Penyakit Dalam kita meningkatkan Pelayanan Kesehatan yang Lebih Profesional”. Medan, 3-5 Maret 2005.

3. Peserta Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan ke V Ilmu Penyakit Dalam. “Awareness of Emerging and Reemerging Infectious Diseases”. Medan, 4-6 Maret 2005.

4. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update III 2005. Medan.

5. Panitia dan Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) VII 2006 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU. Medan, 2-4 Maret 2006.

6. Peserta Temu Ilmiah “the new broad approach in treating deprssion and nuropathic pain”. Medan, 15 April 2006.

7. Peserta Kongres Nasional PETRI XII, PERPARI VIII, PKWI IX, Simposium Infections Update III 2006 PETRI-PERPARI-PKWI Cabang SUMUT. Medan, 28-29 Juli 2006.

8. Panitia dan peserta Pelatihan Penatalaksanaan Diabetes Melitus Bagi Edukator Diabetes. Medan, 12-15 Desember 2007

9. Peserta Road Show PAPDI 2007, “Which antihypertension is giving the SMART solution for Asian?” Medan, 14 April 2007

10. Peserta Workshop USG pada Simposium Gastroentero-Hepatologi Update IV. Medan 7 September 2006.

11. Peserta simposium Diabetes, The Vitamin dan Mineral Antioxidans Connection. Medan, 26 Mei 2007.

12. Peserta simposium “ Current Issues in the Management of Gastritis and Gastropathy”. PPHI, PEGI, PGI Divisi Gastroentero-Hepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP H Adam Malik. Medan, 9 Juni 2007.

13. Peserta Workshop Hepatitis & Simposium Gastroentero-Hepatologi update V 2007. Medan, 9-10 Nopember 2007.

14. Peserta simposium “New Paradigm in Maintenance Fluid Therapy” Medan, 17 Nopember 2007.

15. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) VIII 2007 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU. Medan, 8-10 Maret 2007.

16. Peserta Workshop “Hemostasis & Thrombosis Dan Penatalaksanaan Demam Dengue” Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) IX 2008 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, 14 April 2008.

17. Peserta simposium “How to Choose an Appropriate OAD” Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) IX 2008 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, 15 April 2008.

18. Peserta simposium “New Era in Therapeutic Options” Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) IX 2008 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, 17-19 April 2008.

19. Peserta simposium “Fucoidan, Nature’s Way for Faster Peptic Ulcer Healing”. Medan, 14 Juni 2008.

20. Peserta simposium ” ONTARGET : A land mark trial in Cardio & Vascular protection”. Departemen Kardiologi & Kdokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Sumatera Utara. Medan, 5 Juli 2008

21. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update VII 2009. Mdan, 9-10 Oktober 2009.

22. Peserta Workshop on Osteoporosis “ Osteoporosis Crunch Time”. Medan, 8 Agustus 2009.

23. Peserta Simposium Enercore “ Finding the missing link in energy metabolism”. PAPDI, Medan 17 Maret 2009

24. Peserta Simposium “Landmark trial in management of hipertension & Diabetes” . PAPDI Sumut. Medan, 7 Maret 2009

25. Peserta Simposium “The natural Astaxanthin Symposium 2009. Medan 2 November 2009.

26. Peserta simposium “ Festschrift Prof.Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH. Medan , 10 November 2008

27. Peserta simposium “ Early insulin inisiation, how, when and what insulin according to daily practice need. Medan, 21 November 2009 28. Peserta Simposium “ Pain management update “. Medan, 6

Desember 2009.

29. Peserta RTD dan workshop “Cirrhosis & its complications : does it matter? “ Medan, 13 Maret 2010.

30. Peserta workshop PAPDI ”Confronting obstacles in managing type 2 DM controlling HbA1c effectively without compromise.” Medan, 20 Maret 2010.

31. Peserta 11th Annual Scientific Meeting Internal Medicine. Medan, 1-3 April 2010.

32. Peserta Hypertension House “ A holistic approach in hypertension management for optimal CV outcome”. Medan, 10 April 2010.

33. Peserta Simposium “Update on diabetes management and medical nutrition therapy “. Medan, 17 April 2010.