sel. p38 MAPK yang difosforilasi mengaktifkan substrat spektrum luas, yang termasuk didalamnya faktor transkripsi, protein kinase, protein nukleus dan
sitoplasma, sehingga p38 MAPK ini berhubungan respon inflamasi, diferensiasi sel, fase istirahat siklus sel, apoptosis, produksi sitokin dan mengatur pemisahan
RNA Coulthard, White, Jones, McDermott Burchill, 2009.
2.4 p38 MAPK pada Keganasan
Fenotipe karsinoma ditandai oleh adanya kegagalan apoptosis, replikasi yang tidak terbatas, invasi dan metastase, angiogenesis, perkembangan resistansi
obat. Sinyal MAPK berpengaruh pada proses-proses tersebut, dimana jalur p38 MAPK paling sering dikaitkan dengan fungsi anti apoptosis dan aktif nya jalur
p38MAPK menyebabkan transformasi sel Han Sun, 2007. Aktivitas anti apoptosis dari p38 MAPK sangat banyak dikaitkan dengan
efek inhibisi dari isoform p38α dan p38β pada sikus sel fase G0, G1S, dan
G2M, untuk proliferasi sel dan menggagalkan apoptosis. Jalur p38 MAPK yang aktif akan mendorong transformasi selulular dengan mengatur secara negative
ketahanan dan proliferasi. Hipotesis ini didukung oleh meningkatnya potensi tumorigenik pada fibrolast tikus, dimana MKK3, MKK6 atau p38 MAPK telah
rusak dan ketergantungan transformasi sel-sel pemicu Ras pada penekanan dari fungsi p38 MAPK Coulthard, White, Jones, McDermott Burchill, 2009.
Mengingat p38 MAPK diperkirakan memiliki fungsi anti apoptosis, maka aktivasinya akan meningkatkan fenotipe keganasan. Pada sel
rabdomiosarkoma, overekspresi p38 MAPK menyebabkan terpicunya proliferasi
Universitas Sumatera Utara
dan menghambat diferensiasi terminal. Namun, kemampuan p38 MAPK untuk memicu pertumbuhan tumor tidak selalu berhubungan dengan proliferasi sel atau
kegagalan apoptosis, akan tetapi selalu sejalan dengan peran-peran anti apoptosis alternatif untuk p38 MAPK yang memodulasi migrasi sel dan implantasi. Sejalan
dengan fungsi anti apoptosisnya, kegagalan apoptosis oleh kemoterapi yang resisten, sebagian dipengaruhi melalui aktivasi p38 MAPK. hal ini
mengisyaratkan bahwa dengan hadirnya penghambat jalur p38 MAPK bisa menentukan strategi generik baru untuk mendorong keberhasilan dari beberapa
terapi konvensional. Keberhasilan dari strategi demikian akan tergantung pada apakah sel-sel kanker lebih rentan terhadap p38 MAPK perantaraan apoptosis
daripada sel-sel non-neoplastik. Maka dari itu, aktivitas p38 MAPK dilaporkan menjadi meningkat pada beberapa tipe tumor dibandingkan dengan yang ada
pada jaringan normal dan SCIO-469 adalah suatu penghambat molekul kecil pada p38 MAPK yang sekarang sedang dilakukan penelitian tahapan II dari
multiple myeloma. Namun, penelitian lebih luas mengenai p38 MAPK, isoformnya yang berbeda dan fungsi-fungsi khususnya pada tumor manusia
diperlukan untuk ditetapkan apabila hal ini merupakan jalur anti apoptosis pada keganasan Junttila et al, 2007; Estrada et al, 2009.
Huang et al 2000 menemukan peningkatan aktivitas p38 MAPK endogen berhubungan dengan sifat invasif dan metastase pada karsinoma
payudara. Mereka menduga bahwa jalur p38 MAPK berkaitan dengan protein BT549 yang menyebabkan sifat invasif dan metastase pada karsinoma payudara.
Universitas Sumatera Utara
Penelitian di Houston tahun 2011, menemukan peningkatan ekspresi PPAR-
γ melalui ekspresi p38 MAPK pada karsinoma paru yang menyebabkan metastasis dan invasi sel tumor, dengan memberikan supresor p38 MAPK maka
terjadi penurunan ekspresi PPAR- γ akan berakibatnya berkurangnya invasi dan
metastase sel tumor Ahn et al, 2011. Ekspresi p38 MAPK mengalami peningkatan pada karsinoma gaster,
dimana dari 30 sampel karsinoma gaster ditemukan overekspresi p38 MAPK sebanyak 14 sampel dan level protein yang ditemukan lebih tinggi ditemukan
pada jaringan karsinoma gaster dibandingkan dengan mukosa normal. Penelitian ini juga menemukan tidak ada hubungan yang signifikan antara p38 MAPK
dengan umur, jenis kelamin, stadium klinis dan tipe histopatologi. Pada Kelenjar Getah Bening KGB tidak ditemukan perbedaan level protein p38 MAPK yang
signifikan dengan mukosa normal ataupun jaringan karsinoma gaster p0,05 Liang et al, 2005.
Sullivan, Wang Redmond 2009 melakukan penelitian pada sel adenokarsinoma yang diberikan p38 MAPK inhibitor secara in vitro dan in vivo.
Secara in vitro setelah diberikan p38 MAPK inhibitor menyebabkan peningkatan apoptosis dan mengurangi proliferasi dimana jalur VEGF diduga terlibat dalam
proses ini, sebaliknya secara in vivo setelah diberikan p38 MAPK inhibitor menyebabkan pembesaran ukuran tumor primer.
TGF- β dapat menyebabkan terjadinya invasi dan metastase pada
karsinoma payudara melalui peningkatan p38 MAPK dan ERK, dimana ditemukan hubungan yang signifikan penurunan ekspresi TGF-
β dengan
Universitas Sumatera Utara
penurunan ekspresi p38 MAPK dan ERK p0,05 setelah diberikan inhibitor TGF-
β Gomez et al, 2012. Penelitian pada karsinoma payudara juga dilakukan oleh Sivarama et al 1997 yang menemukan overekspresi p38 MAPK pada
tumor primer dan metastase KGB. Penelitian di Beijing tahun 2009 menemukan p38 MAPK terlibat
terhadap resistensi terapi cisplatin pada karsinoma ovarium, dimana terjadi peningkatan ekspresi dari p38 MAPK pada sel epitel karsinoma ovarium Wang,
Zhou, Zhang, Wu, 2009. Wang et al 2011 melakukan penelitian pada karsinoma sel skuamosa
paru di Hangzhou, menemukan ketidakseimbangan p38 MAPK dengan ERK memegang peranan penting dalam perkembangan karsinoma sel skuamosa dan
kedua molekul ini dapat menjadi target terapi dan prognosis pada karsinoma sel skuamosa.
Penelitian Shu dan Xu 2007, menemukan peningkatan expresi COX-2 melalui jalur p38 MAPK setelah diaktifasi oleh Epidermal Growth Factor
Receptor EGFR pada keganasan glioma, efek yang ditimbulkan adalah peningkatan angiogenesis, penurunan apoptosis dan meningkatkan resistensi
terhadap obat sitotoksik Xu Shu, 2007.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 3: jalur pengaktifan COX-2 oleh EGF dan EGFR melalui jalur p38 MAPK pada Glioma
2.5 p38 MAPK pada Karsinoma Nasofaring
