Etiologi dan patogenesis Adenokarsinoma Endometrium 1 Defenisi

10 Mutasi phosphatase and tensin homolog PTEN selalu terjadi pada kasus hiperplasia endometrium atipikal kompleks, yang menandakan bahwa hal tersebut merupakan kejadian awal pada karsinogenesis endometrium. Berdasarkan tipe histologis, mutasi PTEN terutama terjadi pada karsinoma endometrium tipe endometrioid. PTEN, yang terletak di kromosom 10q23, mengkodekan protein dengan fungsi tyrosine kinase dan berperilaku sebagai gen penekan tumor. Inaktivasi PTEN disebabkan oleh mutasi yang mengarah ke kehilangan ekspresi dan, yang lebih rendah, dengan hilangnya heterozigositas. Protein ini memiliki kedua aktivitas fosfatase lipid dan protein, dengan masing-masing melayani fungsi yang berbeda. Aktivitas fosfatase lipid dari PTEN menyebabkan siklus sel terperangkap di titik G1S. Kehilangan PTEN merupakan kemungkinan suatu peristiwa awal tumorigenesis endometrium, terbukti dengan kehadirannya di prakanker, lesi dan kemungkinan dimulai dalam menanggapi faktor risiko hormonal yang diketahui. 15,16 PTEN menindak lebih lanjut bertentangan dengan phosphatidylinositol 3-kinase PI3KCA untuk mengontrol tingkat terfosforilasi AKT. Mutasi PTEN meningkatkan aktivasi PI3KCA, mengakibatkan fosforilasi AKT. Mutasi PI3KCA terlihat pada 36 dari kanker endometrium endometrioid dan paling sering terjadi pada tumor yang juga mengalami mutasi PTEN. Kegiatan fosfatase protein dari PTEN terlibat dalam penghambatan pembentukan adhesi fokal, penyebaran sel, dan migrasi, serta penghambatan pertumbuhan faktor-dirangsang sinyal MAPK. Terdapat data yang menyatakan mutasi PI3KCA, terutama pada 11 ekson 20, merupakan penanda dari invasi myometrium dan derajat yang lebih tinggi pada karsinoma endometrium. 16 Β-catenin, komponen dari protein unit E-chaderin, berguna pada diferensiasi sel dan dalam mempertahankan arsitektur jaringan normal, dan memainkan peran penting dalam transduksi sinyal. Ekpresi Β-catenin telah ditemukan pada hiperplasia atipik, yang menunjukkan sebagai kejadian awal pada tumorigenesis endometrium. Mutasi pada Β-catenin menghasilkan stabilisasi protein yang melawan degradasi, yang menyebabkan akumulasi inti dan sitoplasmik dan aktivitas gen target konstitutif. Ada data yang beranggapan bahwa akumulasi inti ini dapat berkontribusi pada abnormalitas protein Wnt lainnya, namun fungsi pasti dari Β-catenin pada tumorigenesis endometrium masih belum diketahui sepenuhnya. 15,17 Mutasi lainnya yang ditemukan pada kanker endometrium adalah mutasi K-ras. Mutasi K-ras diidentifikasi pada 10 sampai 30 dari kanker endometrium tipe I. K-ras merupakan onkogen yang berlokasi pada 12p12.1 yang mengkode anggota protein dari superfamily GTPase. Proses ini mengakibatkan translokasi MAP kinase ke nucleus dimana hal ini mempromosikan transkripsi gen yang terlibat pada proliferasi sel. Insidensi mutasi K-ras pada karsinoma endometrium sebesar 14 sampai 36. Mutasi K-ras terjadi dini pada karsinogenesis endometrium, sebagai mutasi yang teridentifikasi pada fokal hiperplasia atipikal kompleks yang menjadi karsinoma endometrium. 16,17 12

2.2.4. Faktor risiko  Menstruasi

Usia menars dini 12 tahun berhubungan dengan meningkatkan risiko kanker endometrium walaupun tidak selalu konsisten. Kebanyakan penelitian menunjukkan usia saat menopause mempunyai hubungan langsung terhadap risiko meningkatnya kanker ini. Sekitar 70 dari semua wanita yang didiagnosis kanker endometrium adalah pascamenopause. Wanita yang menopause sesudah umur 52 tahun akan terjadi peningkatan risiko sebesar 2,4 kali untuk terjadinya karsinoma endometrium. 1 Di samping itu karsinoma endometrium dapat terjadi pada wanita premenopause dengan siklus haid yang tidak teratur. Pada beberapa observasi ternyata bahwa adenokarsinoma sering terjadi pada wanita yang mengalami menopause yang terlambat. Seperti diketahui siklus pada masa menopause biasanya anovulatoar di mana lebih banyak pengaruh estrogen. 1,18  Obesitas Obesitas berhubungan dengan terjadinya peningkatan risiko karsinoma endometrium sebesar 20-80. Wanita yang mempunyai kelebihan berat badan 11-25 kg mempunyai peningkatan risiko 3 kali dan 10 kali pada wanita yang mempunyai kelebihan berat badan 25 kg. 1 13  Diabetes mellitus Didapati peningkatan risiko sebesar 2,8 kali pada wanita penderita diabetes mellitus untuk terjadinya karsinoma endometrium. 18  Hipertensi Sebesar 25-75 penderita karsinoma endometrium mengidap hipertensi. 18  Nuliparitas Kebanyakan penelitian menyimpulkan bahwa nulipara mempunyai risiko tiga kali lebih besar menderita kanker endometrium dibanding multipara. Hipotesis bahwa infertilitas menjadi faktor risiko untuk kanker endometrium didukung oleh penelitian-peneltian yang menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk nulipara dibanding wanita yang tidak pernah menikah. Pada wanita nuliparitas dijumpai peningkatan risiko sebesar 2-3 kali. 1 Perubahan-perubahan biologis yang berhubungan dengan infertilitas dihubungkan dengan risiko kanker endometrium adalah siklus anovulasi terekspos estrogen yang lama tanpa progesteron yang cukup, kadar androstenedion serum yang tinggi kelebihan androstenedion dikonversi menjadi estrone, tidak mengelupasnya lapisan endometrium setiap bulan sisa jaringan menjadi hiperplastik dan efek dari kadar estrogen bebas dalam serum yang rendah pada nulipara. 1,18