Hubungan Penyakit Alergi dan Atopi dengan Kejadian Leukemia pada Anak

HUBUNGAN PENYAKIT ALERGI DAN ATOPI DENGAN KEJADIAN LEUKEMIA PADA ANAK

TESIS

Mardiana Hasibuan 097103014/IKA

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK - SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2015

HUBUNGAN PENYAKIT ALERGI DAN ATOPI DENGAN KEJADIAN LEUKEMIA PADA ANAK

TESIS

Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang Ilmu Kesehatan Anak/ M. Ked (Ped) pada Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

Mardiana Hasibuan 097103014/IKA

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK - SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2015

Judul Penelitian : Hubungan Penyakit Alergi dan Atopi dengan Kejadian Leukemia pada Anak

Nama Mahasiswa : Mardiana Hasibuan

NIM : 097103014

Program Magister : Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Kesehatan Anak

Menyetujui, Komisi Pembimbing

Ketua

dr. Lily Irsa, Sp.A(K)

Anggota

dr. Nelly Rosdiana, M. Ked (Ped) Sp.A(K)

Program Magister Kedokteran Klinik

Sekretaris Program Studi Dekan

NIP. 19530719 198003 2 001 NIP. 19540220 198011 1 001

dr. Murniati Manik, MSc, SpKK, SpG Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD,KGEH

Tanggal lulus : 06 Januari 2015

PERNYATAAN

HUBUNGAN PENYAKIT ALERGI DAN ATOPI DENGAN KEJADIAN LEUKEMIA PADA ANAK

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan disuatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis dijadikan acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan, Januari 2015

Telah diuji pada

Tanggal: 06 Januari 2015

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua: dr. Lily Irsa, Sp.A (K)...

Anggota: 1. dr. Nelly Rosdiana, M. Ked (ped) Sp.A (K)... 2. Prof. Dr. dr. Irma D Mahadi Roesyanto Sp.KK (K)... 3. dr. Muhammad Ali Sp.A (K)...

4. dr. Emil Azlin, M. Ked (ped) Sp.A (K)...

UCAPAN TERIMA KASIH Assalamualaikum Wr. Wb.

Puji dan syukur kehadirat allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahNya serta memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.

Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan magister kedokteran klinik konsentrasi ilmu kesehatan anak di FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan.

Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari Kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala Kerendahan hati penulis mengharapkan masukan dari semua pihak dimasa yang akan datang. Pada kesempatan ini diperkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Pembimbing utama Dr. Lily Irsa, Sp.A(K) dan Dr. Nelly Rosdiana, M. Ked (ped) Sp.A(K), yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.

2. Dr. Rita Evalina, M. Ked (ped) Sp.A(K), Prof. Dr. M. Sjabaroeddin Loebis, Sp.A(K), Dr. Mahrani Lubis M. Ked (Ped), Sp.A yang sudah membimbing saya dalam penyelesaian tesis ini.

3. Prof. Dr. H. Munar Lubis, Sp.A(K), selaku ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dilakukanya penelitian ini.

4. Dr. Hj. Melda Deliana, M. Ked (ped) Sp.A(K), selaku ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK USU dan dr. Hj. Beby Syofiani Hasibuan, M. Ked (Ped), Sp.A, selaku Sekretaris Program Studi yang telah memberikan kesempatan dalam pelaksanaan penelitian ini.

5. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam

pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.

6. Kepala dan staf Divisi Hemato-Onkologi dan seluruh orang tua serta pasien leukemia atas bantuan dan kerjasamanya selama penelitian.

7. Teman-teman yang tidak mungkin bisa saya lupakan yang telah membantu saya dalam keseluruhan penelitian maupun penyelesaian tesis ini, Wardah dan Afnita Lestari.

8. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan bantuan terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini. Kepada yang sangat saya cintai dan hormati, orang tua saya H. Tajuddin Hasibuan dan Hj. Asnijar serta mertua saya Hj. Farida Hanim Zein Situmorang atas doa serta dukungan moril kepada saya.

Terima kasih yang sangat besar juga saya sampaikan kepada suami saya Ricky Sebastian Rizqi Siregar, S.IP, MP yang dengan segala pengertian dan bantuannya baik moril maupun materil sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini. Begitu juga buat anak-anakku tersayang, Amira Fazia Rizna Siregar dan Asyifa Fitri Saliha Siregar yang merupakan sumber kekuatan dan semangat bagi saya.

Akhir kata, penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua, Amin.

Wassalamualaikum Wr. Wb.

Medan, Januari 2015

Mardiana Hasibuan

DAFTAR ISI

Lembar Pengesahan i

Ucapan Terima Kasih iv

Daftar Isi vii

Daftar Tabel ix

Daftar Gambar x

Daftar Singkatan dan Simbol xi

Abstrak xiii

Abstract xiv

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang 1

1.2. Perumusan Masalah 3

1.3. Hipotesis 3

1.4. Tujuan Penelitian 3

1.5. Manfaat Penelitian 4

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Atopi 5

2.2. Alergi 5

2.3. Manifestasi Penyakit Alergi 6

2.4. Diagnosis Penyakit Alergi 7

2.5. Faktor Risiko yang Mempengaruhi Terjadinya

Penyakit Alergi 12

2.6. Leukemia 13

2.7. Polimorfisme Genetik 14

2.8. Variasi Genetik Respons Imunologi pada Leukemia 15 2.9. Hubungan Penyakit Alergi dengan Leukemia 16

3.0. Beberapa Faktor Berhubungan Penyakit Alergi

dengan Leukemia 18

3.1. Kerangka Konseptual 21

BAB 3. METODOLOGI PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian 22

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian 22

3.3. Populasi dan Sampel 22

3.4. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 23

3.6. Persetujuan / Informed Consent 25

3.7. Etika Penelitian 25

3.8. Cara Kerja dan Alur Penelitian 25

3.9. Alur Penelitian 28

3.10. Identifikasi Variabel 29

3.11. Definisi Operasional 29

3.12 Pengolahan dan Analisa Data 31

BAB 4. HASIL 32

BAB 5. PEMBAHASAN 38

BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan 44

6.2. Saran 44

RINGKASAN 45

SUMMARY 47

DAFTAR PUSTAKA 49

Lampiran 1: Personil Penelitian Biaya Penelitian Jadwal Penelitian

Lampiran 2 : Data Kasus dan Kontrol Lampiran 3 : Hasil Uji Tusuk Kulit

Formulir/Kuesioner ISAAC (Terjemahan) Lampiran 4 : Lembar Penjelasan Kepada Orang Tua Lampiran 5 : Persetujuan Setelah Penjelasan (PSP) Lampiran 6 : Core Questionnaire ISAAC

Master Tabel Penelitian Persetujuan Komite Etik Riwayat Hidup

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Faktor Mikroba yang Berhubungan dengan Alergi

dan Atopi 12

Tabel 2.2. Faktor Nonmikroba yang Berhubungan dengan

Alergi dan Atopi 13

Tabel 4.1. Karakteristik Subyek Penelitian 33 Tabel 4.2. Hubungan Penyakit Alergi dan Atopi dengan

Leukemia 34

Tabel 4.3 Hubungan Jenis Penyakit Alergi dengan Leukemia 35 Tabel 4.5 Analisis Multivariat Hubungan Penyakit Alergi dan

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Kerangka Konsep Penelitian 21

Gambar 3.1. Alur Penelitian 28

Gambar 4.1. Grafik Histogram Persentase Hasil Skin Prick

Test yang Menunjukkan Nilai Positif 36

DAFTAR SINGKATAN DAN SIMBOL

α : Alpha

ALL : Acute Lymfositic Leukemia AML : Acute Myeloid Leukemia APCs : Antigen Precenting Cells BB : Berat Badan

CD : Cluster of Differentiation CLL : Chronic Lymfositic Leukemia cm : Sentimeter

CML : Chronic Myeloid Leukemia C/T : Cytosine/Thymine

DCs : Dendritic Cells

ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay

FcεRI : Fc-epsilon Receptors Ig FOXP3 : Forkhead box P3

HLA : Human Leukocyte Antigen IFN : Interferon

IgE : Imunoglobulin E IK : Interval Kepercayaan IL : Interleukin

ISAAC : International Study of Asthma and Allergies in Childhood MHC : Major Histocompatability Compleks

mm : millimeter n : Jumlah Sampel NaCl : Natrium Chlorida

NF-kB : Nuclear Factor-kB OR : Odd Ratio

P : Tingkat Kemaknaan

PBC-AL : Precusor B Cell-Acute Leukemia RAST : Radio Allergosorbent Test

SD : Standard Deviasi

SNPS : Single Nucleotide Polymorphisms TB : Tinggi Badan

T/C : Thymine/Cytosine Th1 : T helper 1

Th2 : T helper 2

TLR : Toll Like Receptor Tr1 : T receptor 1 Treg : T regulator

WAO : World Allergy Organization

% : Persen

HUBUNGAN PENYAKIT ALERGI DAN ATOPI DENGAN KEJADIAN LEUKEMIA PADA ANAK

Mardiana Hasibuan, Lily Irsa, Nelly Rosdiana, Rita Evalina Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran,

Universitas Sumatera Utara,

Rumah Sakit Haji Adam Malik, Medan, Indonesia

Abstrak

Latar belakang. Hubungan alergi dan leukemia masih merupakan kontroversi. Alergi merupakan faktor risiko leukemia dan studi lain melaporkan alergi sebagai faktor protektif. Aktivasi respons imun menginduksi sel preleukemia atau alergi meningkatkan kapasitas sistem imunitas untuk mendeteksi dan menghancurkan sel yang menyimpang.

Tujuan. Mengetahui hubungan penyakit alergi dan atopi dengan kejadian leukemia pada anak.

Metode. Penelitian case-control di divisi alergi imunologi dan hemato-onkologi selama 2 bulan. Usia 3-17 tahun dengan leukemia sebagai kasus sedangkan anak tanpa leukemia sebagai kontrol. Diagnosis leukemia berdasarkan pemeriksaan aspirasi sum-sum tulang. Uji tusuk kulit untuk menilai atopi dan kuesioner International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) menilai penyakit alergi. Analisis menggunakan uji X2 Hasil. Penelitian 70 subjek yaitu 35 (50%) leukemia dan 35 (50%) anak tanpa leukemia. Ditemukan penyakit alergi 1 orang dan atopi 13 orang pada kasus, sedangkan pada kontrol penyakit alergi 9 orang dan atopi 31 orang. Terdapat hubungan signifikan antara penyakit alergi dengan leukemia (OR= 0.085, 95% CI 0.01-0.714) dan terdapat hubungan signifikan antara atopi dengan leukemia (OR=0.349 95% CI 0.215-0.567). Pada leukemia terdapat rinitis alergik 1 orang, sedangkan pada kontrol rinitis alergik 7 orang, asma 3 orang dan dermatitis atopik 1 orang. Tidak terdapat hubungan jenis alergi dengan leukemia, dimana asma bronkial (OR=2.094), rinitis alergik (OR=0.118) dan dermatitis atopik (OR=2.029). Atopi pada anak merupakan faktor protektif terhadap leukemia (OR<1).

, Fischer exact dan regresi logistik

Kesimpulan. Terdapat hubungan signifikan antara penyakit alergi dan atopi dengan leukemia, tetapi tidak terdapat hubungan antara jenis alergi dengan leukemia. Atopi merupakan faktor protektif terhadap leukemia.

Kata kunci: Anak leukemia, atopi, penyakit alergi

RELATIONSHIP BETWEEN ALLERGIC DISEASES AND ATOPY IN CHILDREN WITH LEUKEMIA

Mardiana Hasibuan, Lily Irsa, Nelly Rosdiana, Rita Evalina

Department of Child Health, Faculty of Medicine, University of Sumatera Utara/ Haji Adam Malik General Hospital, Medan-Indonesia

ABSTRACT

Background. Relationship between allergies and leukemia is still controversy. Allergy is a risk factor for leukemia but can also become a protective factor. Immune response activation induce preleukemia cells or allergiy increases the capacity of the immune system to detect and destroy aberrant cells.

Objective. To determine the relationship of allergic diseases and atopy with the occurence of leukemia in children.

Methods. A case-control study conducted in pediatric allergy immunology and hemato-oncology division, for 2 months. Children aged 3-17 years old with leukemia in the study group, and children without leukemia as the control group. The diagnosis of leukemia was established by bone marrow punction. Skin prick tests to assess atopy and International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) questionnaire to assess allergic diseases. We used the X2

Results. Examination of 70 subjects found 35 (50%) children with leukemia and 35 (50%) children without leukemia. One child found allergic disease and atopy in 13 children in the case group, while in the control group we found 9 allergic disease and atopy in 31 children. There is a relationship between allergic diseases with leukemia (OR = 0.085 95% CI 0.01-0.714) and relationship between atopy and leukemia (OR = 0.349 95% CI 0.215-0.567). In leukemia there is one with allergic rhinitis, 7 children with allergic rhinitis in control, 3 with bronchial asthma and atopic dermatitis in 1 child. There was no relationship between type of allergy and leukemia which were allergic rhinitis (OR= 0.118) and bronchial asthma (OR=2.094) and atopic dermatitis (OR=2.029). Atopy in children is a protective factor against leukemia (OR <1).

test, and Fischer exact logistic regression for statistical analysis.

Conclusion. There is a significant relationship between allergic diseases and atopy with leukemia, and there is no significant relationship between the type of allergic disease with leukemia. Atopy acts as a protective factor against leukemia.

Keywords. Leukemia children, atopy, allergic disease

HUBUNGAN PENYAKIT ALERGI DAN ATOPI DENGAN KEJADIAN LEUKEMIA PADA ANAK

Mardiana Hasibuan, Lily Irsa, Nelly Rosdiana, Rita Evalina Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran,

Universitas Sumatera Utara,

Rumah Sakit Haji Adam Malik, Medan, Indonesia

Abstrak

Latar belakang. Hubungan alergi dan leukemia masih merupakan kontroversi. Alergi merupakan faktor risiko leukemia dan studi lain melaporkan alergi sebagai faktor protektif. Aktivasi respons imun menginduksi sel preleukemia atau alergi meningkatkan kapasitas sistem imunitas untuk mendeteksi dan menghancurkan sel yang menyimpang.

Tujuan. Mengetahui hubungan penyakit alergi dan atopi dengan kejadian leukemia pada anak.

Metode. Penelitian case-control di divisi alergi imunologi dan hemato-onkologi selama 2 bulan. Usia 3-17 tahun dengan leukemia sebagai kasus sedangkan anak tanpa leukemia sebagai kontrol. Diagnosis leukemia berdasarkan pemeriksaan aspirasi sum-sum tulang. Uji tusuk kulit untuk menilai atopi dan kuesioner International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) menilai penyakit alergi. Analisis menggunakan uji X2 Hasil. Penelitian 70 subjek yaitu 35 (50%) leukemia dan 35 (50%) anak tanpa leukemia. Ditemukan penyakit alergi 1 orang dan atopi 13 orang pada kasus, sedangkan pada kontrol penyakit alergi 9 orang dan atopi 31 orang. Terdapat hubungan signifikan antara penyakit alergi dengan leukemia (OR= 0.085, 95% CI 0.01-0.714) dan terdapat hubungan signifikan antara atopi dengan leukemia (OR=0.349 95% CI 0.215-0.567). Pada leukemia terdapat rinitis alergik 1 orang, sedangkan pada kontrol rinitis alergik 7 orang, asma 3 orang dan dermatitis atopik 1 orang. Tidak terdapat hubungan jenis alergi dengan leukemia, dimana asma bronkial (OR=2.094), rinitis alergik (OR=0.118) dan dermatitis atopik (OR=2.029). Atopi pada anak merupakan faktor protektif terhadap leukemia (OR<1).

, Fischer exact dan regresi logistik

Kesimpulan. Terdapat hubungan signifikan antara penyakit alergi dan atopi dengan leukemia, tetapi tidak terdapat hubungan antara jenis alergi dengan leukemia. Atopi merupakan faktor protektif terhadap leukemia.

Kata kunci: Anak leukemia, atopi, penyakit alergi

RELATIONSHIP BETWEEN ALLERGIC DISEASES AND ATOPY IN CHILDREN WITH LEUKEMIA

Mardiana Hasibuan, Lily Irsa, Nelly Rosdiana, Rita Evalina

Department of Child Health, Faculty of Medicine, University of Sumatera Utara/ Haji Adam Malik General Hospital, Medan-Indonesia

ABSTRACT

Background. Relationship between allergies and leukemia is still controversy. Allergy is a risk factor for leukemia but can also become a protective factor. Immune response activation induce preleukemia cells or allergiy increases the capacity of the immune system to detect and destroy aberrant cells.

Objective. To determine the relationship of allergic diseases and atopy with the occurence of leukemia in children.

Methods. A case-control study conducted in pediatric allergy immunology and hemato-oncology division, for 2 months. Children aged 3-17 years old with leukemia in the study group, and children without leukemia as the control group. The diagnosis of leukemia was established by bone marrow punction. Skin prick tests to assess atopy and International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) questionnaire to assess allergic diseases. We used the X2

Results. Examination of 70 subjects found 35 (50%) children with leukemia and 35 (50%) children without leukemia. One child found allergic disease and atopy in 13 children in the case group, while in the control group we found 9 allergic disease and atopy in 31 children. There is a relationship between allergic diseases with leukemia (OR = 0.085 95% CI 0.01-0.714) and relationship between atopy and leukemia (OR = 0.349 95% CI 0.215-0.567). In leukemia there is one with allergic rhinitis, 7 children with allergic rhinitis in control, 3 with bronchial asthma and atopic dermatitis in 1 child. There was no relationship between type of allergy and leukemia which were allergic rhinitis (OR= 0.118) and bronchial asthma (OR=2.094) and atopic dermatitis (OR=2.029). Atopy in children is a protective factor against leukemia (OR <1).

test, and Fischer exact logistic regression for statistical analysis.

Conclusion. There is a significant relationship between allergic diseases and atopy with leukemia, and there is no significant relationship between the type of allergic disease with leukemia. Atopy acts as a protective factor against leukemia.

Keywords. Leukemia children, atopy, allergic disease

BAB. 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Leukemia merupakan penyakit keganasan sel darah yang berasal dari sum-sum tulang, ditandai oleh proliferasi sel-sel darah putih dengan manifestasi adanya sel-sel abnormal dalam darah tepi.1 Leukemia dibagi atas akut dan kronis yang dibedakan atas acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia (AML) dan chronic myeloid leukemia (CML) berdasarkan sel myeloblast atau limfoblast yang mendominasi.2 Prevalensi leukemia akut pada masa anak-anak berkisar 30-40% dari keganasan. Insiden rata-rata 4 - 4,5 kasus / tahun/ 100.000 anak dibawah 15 tahun. Di negara berkembang dijumpai 83% ALL dan 17% AML, anak kulit putih lebih banyak dibandingkan anak kulit hitam dengan usia rata-rata tertinggi 2-5 tahun.1

Penyakit alergi mengacu kepada bentuk klinis seperti asma, rinitis alergik, dermatitis atopik, konjungtivitis alergik dan alergi makanan yang disebabkan oleh mekanisme imunologi.3 Reaksi alergi yang disebabkan oleh antibodi immunoglobulin E (IgE) menyebabkan pelepasan mediator kimia dengan berbagai manifestasi alergi. Analisa ekologi data dari The international Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) aspek lingkungan berupa pembangunan ekonomi, faktor makanan, iklim, infeksi

mempengaruhi beberapa variasi ini. 4

Mekanisme imunologi menyebabkan timbulnya klinis alergi kemungkinan menjadi pelindung terhadap perkembangan kanker. Beberapa studi menunjukkan alergi menimbulkan efek perlindungan terhadap kanker tetapi penelitian lain mendapatkan bahwa alergi menjadi faktor risiko untuk kanker.5

Studi epidemiologi menyatakan bahwa hubungan penyakit atopik merupakan faktor protektif terhadap leukemia pada masa anak-anak.6 Penyakit atopik ini meningkatkan kewaspadaan sistim imun dalam pemantauan untuk mengidentifikasi dan mengeliminasi sel malignant dengan demikian mencegah perkembangan sel malignant pada masa anak-anak.7 Riwayat alergi pada keluarga untuk mengetahui apakah alergi mendahului penyakit leukemia atau leukemia yang mendahului penyakit alergi.8,9

Studi di Amerika Serikat menyatakan hubungan yang terbalik antara risiko leukemia dan eksim, faktor genetik dan lingkungan yang menyebabkan gangguan alergi menurunkan risiko terjadinya leukemia pada masa anak.10 Studi meta-analisis mendapatkan hasil hubungan yang terbalik antara atopi dan alergi dengan leukemia dimasa anak-anak.11 Alergi mungkin mempengaruhi anak dengan risiko leukemia dengan mekanisme yang tidak jelas, meskipun satu kemungkinan bahwa kondisi alergi memiliki sistem imun dengan kapasitas yang lebih besar untuk mendeteksi dan menghancurkan

1.2 Perumusan Masalah

Apakah ada hubungan penyakit alergi dan atopi dengan kejadian leukemia pada anak

1.3 Hipotesis

Terdapat hubungan penyakit alergi dan atopi dengan kejadian leukemia pada anak

1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umum

Untuk mengetahui hubungan penyakit alergi dan atopi dengan kejadian leukemia pada anak

1.4.2. Tujuan khusus

1. Mengetahui apakah penyakit alergi dan atopi merupakan faktor risiko atau protektif terhadap kejadian leukemia pada anak

2. Mengetahui hubungan jenis penyakit alergi dengan kejadian leukemia pada anak

1.5 Manfaat Penelitian

1. Di bidang akademik/ilmiah: meningkatkan pengetahuan peneliti di bidang alergi-imunologi anak, khususnya dalam hal hubungan alergi dengan kejadian leukemia.

2. Di bidang pelayanan masyarakat: memberikan konstribusi dalam manfaat dan hubungan antara beberapa penyakit, sehingga meningkatkan pelayanan anak dan remaja khususnya pelayanan di bidang alergi-imunologi anak dan di bidang hematoonkologi anak

3. Di bidang pengembangan penelitian: memberikan masukan terhadap bidang alergi-imunologi dan bidang hemato-onkologi anak, khususnya dalam hal hubungan alergi dengan leukemia.

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Atopi

Atopi berasal dari bahasa Yunani atopos yang memiliki arti “tidak pada tempatnya”, dan dapat digunakan untuk menggambarkan anak dengan penyakit yang diperantarai oleh IgE. Menurut World Allergy Organization (WAO), atopi adalah kecenderungan seseorang dan, atau keluarga terutama anak dan remaja menjadi tersensitisasi dan memproduksi IgE sebagai respons terhadap paparan alergen.13 Istilah atopi tidak dapat digunakan sampai terdokumentasi adanya sensitisasi IgE dengan pemeriksaan IgE serum dan uji tusuk kulit positif.14 Perkembangan penyakit yang berhubungan dengan atopi seperti dermatitis atopi, rinitis alergi, dan asma digambarkan dalam atopic march, dan dipengaruhi dengan kuat oleh faktor genetik dan lingkungan.13

2.2. Alergi

Alergi adalah reaksi hipersensitifitas yang disebabkan oleh mekanisme imunologi. Alergi dapat terjadi karena terbentuknya antibodi. Antibodi bertanggung jawab untuk reaksi alergi isotipe IgE yang disebut alergi yang telah dimediasi IgE.

Patogenesis penyakit alergi terjadi respons imun secara langsung terhadap berbagai alergen. Kontak antara alergen dengan sistem imun

dimulai dengan penangkapan alergen oleh antigen-precenting cells (APCs), terutama dendritic cells (DCs) yang memproses bahan antigenik dan dipresentasikan kepada sel lain dari sistem imun, khususnya CD4+ sel T helper (Th)2 yang menghasilkan sitokin (IL-4 dan IL-13) yang merangsang sel B untuk membentuk IgE.15 Penyakit alergi disebabkan aktivasi sel mast dan basofil, melalui alergen-spesifik IgE yang berikatan dengan reseptor

FcεRI yang terdapat pada permukaan sel mastosit dan basofil, sehingga terjadi pelepasan histamin dan mediator lain, yang akhirnya terjadi manifestasi alergi.13

2.3 Manifestasi penyakit alergi 2.3.1 Dermatitis atopik

Merupakan penyakit kulit yang paling sering dijumpai pada bayi dan anak, ditandai dengan reaksi inflamasi pada kulit dan didasari oleh faktor herediter dan lingkungan. Gejala penyakit berupa eritema, papula, vesikel, krusta, skuama dan pruritus.16

2.3.2 Rinitis alergik

Rinitis alergik hasil dari peradangan alergi di saluran pernafasan atas setelah terpapar alergen. Gejala rinitis alergik termasuk rhinorrhea, hidung tersumbat, gatal-gatal pada hidung dan mata serta bersin-bersin.14

2.3.3 Asma

Asma adalah gangguan heterogen yang ditandai oleh obstruksi jalan napas reversibel, hiperesponsif jalan napas dan peradangan saluran napas kronis. Asma sering dimulai pada anak usia dini dengan perkembangan menjadi dewasa. Asma bronkial didiagnosis berdasarkan manifestasi klinis wheezing berulang, sesak napas, kadang batuk khususnya pada malam hari, bersifat reversibel baik spontan maupun dengan pengobatan dalam 1 tahun terakhir, nyeri atau rasa tertekan pada dada dan sesak napas.13

2.4 Diagnosis penyakit alergi

Diagnosis penyakit alergi ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan uji kulit.

2.4.1 Anamnesis

Gejala rinitis alergik berupa rasa gatal dihidung dan mata, bersin, sekresi hidung, hidung tersumbat dan bernapas melalui mulut sehingga menimbulkan tenggorokan kering, mengorok, gangguan tidur, suara sengau, gangguan penciuman dan pengecapan.14 Gejala asma bronkial mengi berulang dan batuk persisten yang timbul secara episodik, cenderung pada malam hari/dini hari, musiman, setelah aktivitas fisik, serta mempunyai riwayat asma atau atopi lain dalam keluarga atau penderita sendiri.13 Kriteria minimal untuk menegakkan diagnosis dermatitis atopik meliputi pruritus dan

kecenderungan untuk menjadi kronik atau kronik residif dengan gambaran morfologi dan distribusi yang khas.16

2.4.2 Pemeriksaan Fisik

Rinitis alergik terdapat karakteristik pada muka seperti allergic salute, allergic crease, Dennie’s line, allergic shiner dan allergic face. Tanda klasik lain berupa mukosa edema dan pucat kebiruan dengan ingus encer. Pada asma bronkial terjadi spasme otot bronkus, inflamasi, edema, dan hipersekresi sehingga menimbulkan retraksi dinding dada, mengi dan sianosis tergantung dari derajat serangan asma. Dermatitis atopik dijumpai berupa eritema, papula, vesikel, krusta, skuama dan pruritus, Morgan line, sindrom Buffed-Nail, serta hiperpigmentasi.17

2.4.3 Pemeriksaan Penunjang

a. Pemeriksaan Uji Tusuk Kulit (Skin Prick Test)

Uji tusuk kulit untuk mengkonfirmasi respons alergi dan uji minimal invasif, bila dilakukan dengan benar memiliki reproduktifitas baik. Hal ini juga disukai karena hasil test dapat diinterpretasikan dalam waktu 15-20 menit setelah dilakukan uji tusuk kulit dan dapat memungkinkan evaluasi beberapa alergen dalam 1 sesi.18 Keberhasilan prediksi digambarkan sebagai positive value

dan negative value, positive predictive value 65% dan negative predictive value 86%. Analisis sensitivitas dan spesifisitas untuk test positif menggunakan dua nilai berbeda dengan cut-off values (3 mm dan 5 mm).19

Uji tusuk kulit dengan sensitivitas 90%, merupakan test diagnostik untuk beberapa makanan termasuk susu, telur, kacang tanah terutama dengan gejala yang lebih berat.Individu yang telah tersensitisasi oleh alergen tertentu, pemberian sejumlah kecil alergen cair yang di suntikan dengan jarum pada epidermis superfisial fleksor lengan bawah, cukup untuk menyebabkan terjadinya reaksi sensitifitas berupa bengkak kemerahan yang terlihat 15- 20 menit sesudah pemberian alergen, yang dibandingkan dengan kontrol positif (1% Histamin) dan kontrol negatif (saline).18

Uji tusuk kulit dinyatakan positif jika suatu alergen mengakibatkan bengkak dan kemerahan dengan indurasi ≥ 3 m m.19 Antihistamin dapat mengurangi reaktivitas kulit, maka penggunaan obat yang mengandung antihistamin harus dihentikan paling sedikit 3 hari sebelum uji tusuk kulit, sedangkan obat kortikosteroid sistemik, dikarenakan pengaruhnya yang lebih kecil maka cukup hanya dihentikan selama 1 hari sebelum uji tusuk kulit dilakukan.18

Jenis alergen yang dibutuhkan untuk menguji tergantung lokasi geografis dan sejarah klinis. Alergen seperti tungau debu rumah, jamur, kecoa, kucing dan anjing diuji untuk rinitis alergik, serbuk sari dari pohon, rumput dan gulma sering menyebabkan rinitis alergik namun sesuai dengan

wilayah geografis. Beberapa makanan yang menimbulkan reaksi alergi ≥ 85% termasuk susu sapi, telur, kacang tanah, kedelai, ikan dan kerang, coklat, jeruk, buah bery, dan jagung sering tercantum di panel alergen meskipun ini merupakan alergen makanan biasa.20

b. Pemeriksaan Laboratorium

− Kadar IgE Total Serum

Pemeriksaan kadar IgE total dilakukan untuk menunjang diagnosis penyakit alergi. Selain pada penyakit alergi, peningkatan kadar IgE total dapat dijumpai pada penyakit infeksi parasit dan beberapa jenis penyakit imunodefisiensi. Kadar IgE dalam serum sangat rendah (dalam nanogram) oleh karena itu diperlukan tekhnik yang lebih sensitif untuk pemeriksaan kadar imunoglobulin yang lain.17

− Kadar IgE Spesifik

Pemeriksaan kadar IgE spesifik dapat dilakukan dengan cara RAST (Radio allergosorbent test) yang merupakan uji kualitatif, ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay), atau RAST enzim. Pemeriksaan kadar IgE spesifik digunakan untuk menguji antibodi terhadap antigen spesifik. Keuntungan pemeriksaan cara ini adalah tekhnik relatif mudah, hasilnya

dapat diketahui segera (dalam beberapa jam), dengan sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi.18

− Hitung Eosinofil Total

Pemeriksaan hitung eosinofil total untuk menunjang diagnosis serta evaluasi pengobatan penyakit alergi. Peningkatan hitung eosinofil yang moderat didapatkan pada penyakit alergi, investasi parasit, pajanan obat serta defisiensi imun.17

2.4.4. Kuesioner International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)

Kuesioner ISAAC adalah kuesioner yang dibuat untuk memaksimalkan penelitian epidemiologi asma dan penyakit alergi lain dengan membentuk metodologi standar dan memfasilitasi kerjasama internasional. ISAAC dikembangkan dari penggabungan dua kolaborasi proyek multinasional, masing-masing menyelidiki variasi dimasa kecil asma pada tingkat populasi. Tujuan ISAAC adalah menjelaskan prevalensi dan keparahan asma, rinitis alergik dan dermatitis atopik pada anak-anak yang tinggal di tempat yang berbeda dan untuk membuat perbandingan didalam dan antar negara, mendapatkan langkah-langkah dasar untuk penilaian dimasa depan didalam prevalensi dan keparahan penyakit serta menyediakan kerangka kerja untuk

penelitian lebih lanjut terhadap faktor perawatan gaya hidup, lingkungan, genetik, dan perawatan medis yang mempengaruhi penyakit ini.21

2.5 Faktor risiko yang mempengaruhi terjadinya penyakit alergi

Beberapa faktor dikaitkan dengan peningkatan proses alergi untuk polusi lingkungan dan perubahan dalam populasi kebersihan, diet dan gaya hidup antara faktor-faktor lainnya. Faktor-faktor ini secara praktis dapat diringkas dalam bentuk 2 kelompok besar, yaitu faktor yang berhubungan dengan penurunan beban mikroba dan faktor lain yang bersifat nonmikroba.22

Tabel 2.1. Faktor mikroba yang berhubungan dengan alergi dan atopi

− Faktor- faktor yang berhubungan dengan kehamilan dan proses persalinan

22

− Jumlah saudara kandung

− Vaksinasi

− Infeksi dan penggunaan antibiotik

− Flora usus, prebiotik dan probiotik

− Paparan hewan

Tabel 2.2. Faktor nonmikrobayang berhubungan dengan alergi dan atopi

− Riwayat keluarga (genetik)

22

− Faktor hormonal

− Jenis perawatan dan pengenalan makanan tambahan

− Air susu ibu (ASI) atau susu formula dan waktu pengenalan makanan padat

− Diet, obesitas, pola hidup yang kurang melakukan aktifitas fisik

− Penyakit autoimun

− Tingkat sosioekonomi dan gaya hidup barat

− Tempat tinggal (perkotaan atau pedesaan)

− Pencemaran lingkungan

− Kondisi rumah (polusi dalam ruangan)

− Paparan asap rokok

− Faktor iklim

− Stres

2.6 Leukemia

Leukemia merupakan penyakit keganasan sel darah yang berasal dari sum – sum tulang yang ditandai oleh proliferasi sel darah putih, dengan manifestasi adanya sel abnormal dalam darah tepi. Leukosit di dalam darah penderita leukemia berproliferasi secara tidak teratur, tidak terkendali dan fungsinya menjadi tidak nomal. Oleh karena proses tersebut fungsi lain dari sel darah normal juga terganggu sehingga menimbulkan gejala klinis leukemia. Kelainan yang menjadi ciri khas sel leukemia diantaranya termasuk asal mula gugus sel (clonal), kelainan proliferasi, kelainan sitogenetik, morfologi dan

kegagalan differensiasi terhadap sel normal. Klasifikasi imunofenotip sangat berguna dalam mengklasifikasikan leukemia, ALL dalam precursor sel B atau leukemia sel T. Prekursor sel B termasuk CD19, CD20, CD22 dan CD79, sementara sel T membawa imunofenotip CD3, CD7, CD5 atau CD2. Petanda mieloid spesifik termasuk CD13, CD14 dan CD33.1

Penyebab leukemia masih belum diketahui, faktor lingkungan dan cacat genetik dihubungkan dengan peningkatan insidens leukemia, namun hal ini masih kontroversi. Hipotesis yang menarik saat ini mengenai etiologi leukemia pada anak mengenai peranan infeksi virus atau bakteri seperti yang disebutkan Greaves tahun 1993, ada 2 langkah mutasi pada sistem imun. Pertama selama kehamilan atau awal masa bayi dan kedua selama tahun pertama kehidupan sebagai konsekuensi dari respons terhadap infeksi. 1,23

2.7 Polimorfisme genetik

Gen dapat berpengaruh dalam proliferasi atau differensiasi dan disregulasi dalam leukemogenesis. Single Nucleotida Polimorpism (SNP) pada reseptor TLR2, TLR4, TLR6, TLR9, TLR10 dan CD14 dihubungkan dengan penyakit atopi dan leukemia. TLR2 merupakan protein pada manusia yang dikodekan oleh gen TLR2 yang ditetapkan sebagai CD282, TLR4 ditetapkan sebagai CD284, TLR6 ditetapkan sebagai CD286, TLR9 sebagai CD289 dan TLR10 ditetapkan sebagai CD290. Sedangkan CD14 merupakan co-reseptor dari

TLR4, seluruh TLRs ini berperan sebagai pertahanan terhadap infeksi yang spesifik berbagai komponen mikroba.23 Haplotype-tagging Single nucleotide polymorphism pada TLR6 pada lokus 4p14 yaitu rs1039559, rs5743788, rs5743810, rs6531666, rs5743798 dan berhubungan penyakit alergi dengan leukemia rs6531666 alel T/C dan rs5743798 alel C/T.7

2.8 Variasi genetik respons imunologi pada leukemia

Sebuah penelitian terbaru memberikan bukti bahwa variasi dalam interaksi gen dengan infeksi paparan lingkungan pada masa bayi untuk menentukan bentuk sitokin dari respons imun. Gen berperan jelas dalam konteks hipotesis infeksi yang dikenal sebagai komponen penting dari pengkodean imunitas jaringan termasuk gen polimorfik Human Leukocyte Antigen (HLA) dalam Major Histocompatability Compleks (MHC) sitokin, kemokin dan reseptor-reseptornya. Pengetahuan tentang kekebalan sistem molekul dan teknologi genetika adalah sekarang cukup matang untuk diterapkan dengan prospek data yang berarti. Interleukin-12 (IL-12) memiliki peran penting dalam mengatur keseimbangan respons Th1 dan Th2, dengan respons mendukung aktivitas Th1. Oleh karena variasi alel pada gen IL12B yang berkaitan dengan rendah atau tinggi IL-12 dihubungkan dengan peningkatan risiko asma.24

2.9 Hubungan penyakit alergi dengan leukemia

Teori hygiene hypothesis menyatakan infeksi diawal kehidupan anak untuk pengembangan imunologi normal dan kurangnya priming infeksi di awal kehidupan mengakibatkan respons imun abnormal terhadap infeksi di kemudian hari yang mengarah ke pengembangan leukemia.7 Variasi gen yang ditentukan beriteraksi dengan infeksi paparan lingkungan untuk menentukan bentuk sitokin dari respons imun.24 Hipotesis pemulihan infektif limfoid (the infective lymphoid recovery hypothesis) menganggap bahwa infeksi ringan pada awal kehidupan menimbulkan respons imun adaptif, sedangkan infeksi berulang pada anak menyediakan kondisi yang kondusif akumulasi mutasi onkogenik bekerja sama diperlukan untuk promosi Precusor B Cell-Acute Leukemia (PBC-AL).25

Penyakit atopik didominani sel Th2 yang penting untuk produksi IgE. Semua bayi yang dilahirkan didominasi oleh Th2, ditandai dengan IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 dan IL-13. Pada usia 2 tahun bayi yang tidak atopik secara bertahap didominasi bentuk Th1 yang ditandai oleh IL-12, IL-18, IFN-ᵧ,

TNF-α, sedangkan bayi yang mengembangkan atopi gagal membentuk transisi Th2 ke Th1. Salah satu pendorong kekuatan transisi imun tubuh adalah paparan mikroba, yang menginduksi sel-sel imun bawaan seperti sel dendritik untuk menghasilkan sitokin yang penting untuk pengembangan respons Th1. Sel dendritik mengekpresikan TLRs dan rentan terhadap ligan, termasuk

polypeptides diacyl dari mycoplasma, zymosan dari saccharomyces cerevisiae dan lipoteichoic acid dari group B streptococci dan staphylococci. Produksi TNF-α yang ditimbulkan oleh zymosan dan bakteri gram positif dihambat TLR6 sebagai produksi dalam respons terhadap mikoplasma. Macrophage activating lipopeptide-2 dari fermentasi mycoplasma. Hal ini menunjukan bahwa gen TLR6 mengontrol differensiasi Th1, sedangkan tidak adanya TLR6 diperantarai signal menghasilkan respons Th2.7

Single nucleotide polymorphisms (SNPs) di TLR-2, TLR-4, TLR-6, TLR-9, TLR-10 dan cluster of differentiation 14 (CD14) telah dihubungkan dengan penyakit atopi. CD14 bertindak sebagai co-receptor bersama dengan TLR-4 untuk mendeteksi bakteri lipopolisakarida.7 Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) terletak pada gen TLR6 yaitu haplotype-tagging rs6531666 dan rs5743789 meningkatkan risiko penyakit atopik dan berhubungan dengan risiko leukemia, rs5743789 dihubungkan dengan peningkatan mRNA.23,26

Variasi pada gen yang mengkode TLRs dan CD14 mengubah kemampuan dalam mengenali mikroba atau mengubah jumlah produksi gen yang menyebabkan respons imun tidak adekuat dan meningkatkan kerentanan untuk penyakit atopi. Variasi genetik dalam TLRs dapat mempengaruhi aktivasi sel T-reg yang bertanggung jawab untuk menekan respons Th2 dan untuk keseimbangan Th1 ke Th2. Sel T-reg dapat menjadi

natural occurring T-reg dengan mengekpresikan foxp3 faktor transkripsi dan T-reg adaptif foxp3 (Tr1 dan Th3). 27 Foxp3 mempunyai peran sebagai faktor perkembangan sel T-reg dan juga mengendalikan fungsinya. T-reg dapat mencegah reaksi imun yang terlalu aktif dengan menekan respons imun adaptif maupun bawaan yang berperan pada toleransi imun selanjutnya.28 Berkurangnya fungsi T-reg hasil dari peningkatan aktivitas Th1, Th2, dan Th17 yang dapat mengakibatkan hilangnya daya penekanan (suppressor) terhadap sel autoreaktif. Hilangnya suppressor terhadap sel yang autoreaktif dengan adanya respons imun berulang akan terjadi kelainan kromososm pertama dan secara cepat akan memperluas kelainan kromosom kedua yang mengarah ke perkembangan leukemia.23

2.10 Beberapa faktor berhubungan penyakit alergi dengan leukemia 2.10.1 Terpapar hewan peliharaan dan peternakan

Profil sitokin saat lahir dipengaruhi oleh beberapa faktor termasuk genetik seorang anak, genetik ibu, dan paparan didalam rahim dan berbagai faktor lingkungan.29 Peningkatan aktivitas Th1 dan peternakan dihubungkan dengan aktivitas meningkatnya Th2. Paparan lingkungan memodulasi fungsi kekebalan tubuh anak sehingga berinteraksi dengan terpapar infeksi diawal kehidupan untuk menentukan risiko terjadinya leukemia. Faktor lingkungan

dan genetik mempengaruhi pengembangan atopi. Paparan mikroba yang meningkat dapat memberikan efek perlindungan pada atopi dengan TLRs mengikat endotoksin mikroba dan akan mengaktifkan sistem imun tubuh.25 Teraktivasinya TLR akan memproduksi Nf-kB yang merupakan faktor transkripsi yang memediasi sinyal antiapoptotic dalam beberapa sel kanker. Myelin Basic Protein Gene digunakan sebagai substrat selama induksi apoptosis pada sel leukemia. 30

2.10.2 Urutan kelahiran

Modulasi sistem imun anak dapat terjadi di dalam rahim dan akan dipengaruhi oleh status atopi ibu. Status atopi ibu telah terbukti menjadi prediktor positif status atopi pada anak.29 Urutan kelahiran meningkat telah dihubungkan dengan penurunan risiko alergi dan leukemia, dan hubungan ini telah dijelaskan dalam konteks "hygiene hypothesis".23 Paparan ransangan mikroba dapat menginduksi sistem imun pada masa bayi, jika terinfeksi kembali dikemudian hari menyebabkan respons imun yang hiperaktif sehingga mengakibatkan stress proliferatif yang akan terjadi mutasi sel limfosit B dan akan mengkonversi sel preleukemia menjadi leukemia.30

2.10.3 Jumlah Saudara Kandung

Strachan, dalam konteks hipotesis higiene melaporkan adanya suatu hubungan yang terbalik antara jumlah anggota keluarga dengan berkembangnya kelainan atopi.29 Setiap kehamilan dapat menurunkan respons atopi ibu dengan menginduksi toleransi imun dan dapat menurunkan risiko pada keturunan berikutnya untuk menjadi atopi. Kadar IgE maternal menurun dengan jumlah kelahiran. Oleh karena itu toleransi imun maternal yang ditunjukkan oleh rendahnya kadar IgE penting untuk respons atopi pada anak sehingga penurunan IgE serum pada tali pusat seiring dengan meningkatnya jumlah saudara kandung yang hidup, hal ini dapat dijelaskan oleh adanya penurunan IgE maternal.31

2.11 Kerangka Konseptual

yang diamati dalam penelitian

Gambar 2.1.Kerangka Konsep Aktif limfosit B

Tidak terjadi Perubahan Th2 ke Th1

Manifestasi alergi Atopi

↑Th2/Treg dan ↓Th1/TLRs ↑fungsi polymorphisms

Peningkatan produksi IgE Sel preleukemia

Pemeriksaan uji tusuk kulit

Leukemia

Genetik

Berkurangnya terpapar hewan peliharaan dan peternakan, jumlah saudara kandung dan urutan kelahiran

Berkurangnya paparan mikroba dan endotoksin

Riwayat keluarga

BAB 3. METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan case-control study untuk menilai hubungan penyakit alergi dan atopi dengan kejadian leukemia.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di ruangan rawat inap terpadu B pasien Divisi Hemato-onkologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan, Propinsi Sumatera Utara. Penelitian dilaksanakan pada bulan November 2013 dan Februari 2014

3.3. Populasi dan Sampel

Populasi target adalah anak penderita leukemia. Populasi terjangkau adalah populasi target yang merupakan kasus anak yang telah di diagnosis leukemia yang datang berobat ke Divisi Hemato Onkologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan, Propinsi Sumatera Utara pada bulan November 2013 dan Februari 2014. Kontrol merupakan anak tanpa leukemia yang datang berobat ke Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan pada bulan November 2013 dan Februari 2014 yang disesuaikan usia dan jenis kelamin dengan kasus. Sampel adalah populasi terjangkau yang

3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi Kriteria Inklusi :

1. Anak yang sudah didiagnosis dengan leukemia

2. Anak yang belum atau tidak mengkonsumsi steroid dalam 1 hari terakhir 3. Anak yang tidak menggunakan steroid topikal dalam 1 hari terakhir 4. Anak yang tidak mengkonsumsi obat antihistamin dalam 3 hari terakhir Kriteria Eksklusi :

1. Anak yang menolak dilakukan pemeriksaan uji tusuk kulit 2. Anak yang dijumpai gambaran dermatograpism pada kulit

3.5. Besar Sampel

Penghitungan besar sampel pada penelitian ini dihitung berdasarkan rumus uji hipotesis terhadap 2 proporsi

Besar sampel dihitung dengan mempergunakan rumus:32

n1=n2 = Zα √2PQ + Zβ√P1Q1 + P2Q2 ) 2

(P1 – P2)

n1=n2 = 1.96 √2 x 0.22 x 0.78 + 0.842 √0.07 x 0.93 + 0.37 x 0.63 2

= 1.148 + 0.406 2

=

0.3

5.18 2 = 27

n1 = Jumlah subjek kelompok anak dengan leukemia n2 = Jumlah subjek kelompok anak tanpa leukemia

Zα = Tingkat kemaknaan sebesar 5% =1.96

Zβ = Power sebesar (kekuatan penelitian) 80% = 0.84

P1 = Proporsi alergi pada anak dengan leukemia = 95/1294=0.07 (dari kepustakaan)

P2 = Proporsi alergi pada anak tanpa leukemia ± 30% selisih 8

dari P1 = P1 ± 0.3 = 0.07 + 0.3 = 0.37 QI = 1- P1 = 1- 0.07 = 0.93

Q2 = 1- P2 = 1- 0.37 = 0.63

P = P1 + P2 = 0.07 + 0.37 = 0.22

2 2

Q = 1 – P

Dengan menggunakan rumus di atas jumlah sampel minimal untuk tiap kelompok sebanyak 27 orang.

3.6 Persetujuan / Informed Consent

Semua subyek penelitian mendapat persetujuan dari orangtua setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu mengenai kondisi penyakit yang dialami, dan proses penelitian yang akan dilakukan.

3.7 Etika Penelitian

Penelitian ini dilakukan dengan memperoleh ethical clearance dari komite etik penelitian bidang kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

3.8 Cara Kerja dan Alur Penelitian

1. Peneliti memberikan penjelasan kepada orang tua mengenai penelitian dan pemeriksaan yang akan dilakukan kepada subjek.

2. Diberikan lembar informed consent kepada orang tua subjek untuk menandatangani sebagai bukti izin anaknya diikutsertakan dalam penelitian ini.

3. Berat badan ditimbang dengan timbangan merek Camry® dengan ketelitian 0.5 kg. Penimbangan dilakukan tanpa memakai alas kaki. Pembacaan berat badan dalam kg dengan kepekaan 0.1 kg.

4. Tinggi badan diukur dengan microtoise yang sudah distandarisasi dengan ketelitian 0.1 cm. Pengukuran dilakukan dengan posisi tegak, tumit dan badan menempel ke dinding, muka menghadap lurus ke depan tanpa

memakai alas kaki. pembacaan tinggi badan dalam centimeter (cm) dengan kepekaan 0.1 cm.

5. Peneliti melakukan uji tusuk kulit terhadap 10 alergen yang paling sering yaitu; tungau debu rumah, bulu ayam, udang, kepiting, susu sapi, kacang tanah, putih telur ayam, daging ayam, coklat, dan jamur. Alergen yang digunakan diproduksi oleh Instalasi Farmasi RSUP dr. Soetomo, Surabaya.

Cara melakukan uji tusuk kulit :

a. Daerah volar lengan bawah dibersihkan dengan larutan alkohol 70% b. Setiap alergen diteteskan sebanyak 1 tetes dengan jarak 2 cm pada

lengan bawah

c. Kemudian jarum khusus dimasukkan pada tetesan alergen dengan posisi 900

d. Sensitisasi dinilai 15-20 menit setelah aplikasi uji tusuk kulit.

. Alergen yang pertama ditusukkan adalah kontrol negatif (NaCl 0,9%) dan yang terakhir adalah kontrol positif (histamin 1%)

e. Sensitisasi positif jika didapati indurasi kemerahan diameter lebih dari atau sama dengan 3 mm sesudah 15-20 menit dilakukan uji tusuk kulit.

f. Sensitisasi negatif jika didapati indurasi kemerahan dengan diameter kurang dari 3 mm sesudah aplikasi tusuk kulit. Jarum yang digunakan

adalah Staller point®. Setiap alergen pada setiap subjek ditusukkan dengan satu jarum khusus. Antisipasi kemungkinan terjadinya reaksi anafilaksis dilakukan dengan menyediakan epinefrin 1: 1.000 yang telah dimasukkan ke dalam jarum suntik. Dosis yang diberikan 0,1- 0,3 cc/kgbb/IM. Epinefrin tersebut disiapkan terlebih dahulu sebelum uji tusuk kulit dilakukan oleh peneliti.

6. Dibagikan data umum subjek dan kuesioner yang diterjemahkan dari ISAAC (Lampiran 5) untuk melihat manifestasi penyakit alergi pada subjek. Untuk memudahkan subjek dan orang tua subjek mengenali gejala alergi diberikan penjelasan mengenai gambaran manifestasi penyakit alergi pada anak sebagai berikut :

a. Dermatitis atopik merupakan gatal pada kulit disertai kemerahan, gelembung pada permukaan kulit berisi cairan, keropeng dan bersisik. b. Rinitis alergik dengan gejala hidung tersumbat dan berair, gatal-gatal

pada hidung dan mata serta bersin-bersin.

c. Asma bronkial dengan gejala mengi berulang, sesak nafas, dan batuk persisten yang timbul secara episodik, cenderung pada malam hari, musiman, dan setelah aktivitas fisik.

7. Kuesioner dikumpulkan, data dimasukan dalam tabel, kemudian dianalisis lebih lanjut.

3.9 Alur Penelitian

Gambar 3.1. Alur Penelitian Populasi terjangkau

yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

KASUS :

Anak dengan leukemia

Rinitis alergik KONTROL :

Anak tanpa leukemia yang sama usia dan jenis kelamin

dengan kasus

Dermatitis atopik Asma bronkial

Uji tusuk kulit (Atopi)

Uji tusuk kulit (-)

Kuesioner ISAAC (Penyakit alergi) Uji tusuk kulit (+)

3.10 Identifikasi Variabel

Variabel tergantung Skala

Kejadian Leukemia Nominal dikotom

Variabel bebas Skala

Penyakit alergi Nominal dikotom

Atopi Nominal dikotom

Definisi Operasional

1. Leukemia merupakan penyakit keganasan sel darah yang berasal dari sum tulang, diagnosis ditegakkan dengan pemeriksaan aspirasi sum-sum tulang.

2. Atopi adalah terdokumentasi adanya sensitisasi IgE, yang didapatkan dari hasil uji tusuk kulit positif dengan satu atau lebih alergen.

3. Peneliti melakukan uji tusuk kulit dan menilai hasil uji tusuk kulit dengan menggunakan alat penggaris dalam skala milimeter (mm) sebagai berikut:

15

- Uji tusuk kulit positif jika didapati indurasi kemerahan diameter lebih dari atau sama dengan 3 mm dengan satu alergen atau lebih setelah

dibandingkan dengan kontrol negatif yang muncul setelah 15-20 menit dilakukan uji tusuk.

− Uji tusuk kulit negatif jika tidak didapati indurasi kemerahan diameter 3 mm atau lebih setelah dibandingkan dengan kontrol negatif yang muncul setelah 15-20 menit setelah dilakukan uji tusuk kulit.

4. Asma bronkial didiagnosis berdasarkan manifestasi klinis wheezing berulang, sesak nafas, kadang batuk khususnya pada malam hari, bersifat reversibel baik spontan maupun dengan pengobatan dalam 1 tahun terakhir, nyeri atau rasa tertekan pada dada dan sesak nafas dengan kuesioner ISAAC.22

5. Dermatitis atopik atau eksim didiagnosis berdasarkan adanya ruam kulit kemerahan dan gatal, hilang timbul dengan distribusi yang khas pada salah satu atau beberapa tempat seperti: lipatan siku, lipatan lutut, pergelangan kaki bagian dalam, bokong bagian bawah, sekitar leher, telinga atau mata dalam 1 tahun terakhir dengan kuesioner ISAAC.

6. Rinitis alergik didiagnosis berdasarkan gejala gatal dan merah pada mata dengan hidung berair, tersumbat, bersin atau gatal dalam 1 tahun terakhir dengan kuesioner ISAAC.

22

7. Kuesioner ISAAC adalah kuesioner yang telah distandarisasi internasional dan sudah dipergunakan pada 156 sentra dari 56 negara di seluruh dunia sejak tahun 1995 untuk memaksimalkan penelitian epidemiologi asma dan penyakit alergi lainnya.

22

8. Usia anak dihitung dalam tahun dari tahun kelahiran sampai pemeriksaan. 22

9. Dermatografisme adalah gambaran yang tampak pada kulit yang timbul akibat goresan pada kulit yang ditandai dengan adanya garis putih pada kulit yang terkena goresan tersebut.18

3.12 Pengolahan dan Analisis Data

Data dianalisis dengan uji chi-square dan fisher exact untuk melihat hubungan penyakit alergi dan atopi dengan leukemia. Analisis multivariat dengan menggunakan uji regresi logistik berganda dengan mencari Odds Ratio (OR) untuk mengetahui faktor risiko atau protektif. Pengolahan data dilakukan dengan perangkat SPSS versi 15 dengan tingkat kemaknaan P < 0.05 dan interval kepercayaan (IK) 95 %.

BAB 4. HASIL

Data Demografik dan Karakteristik Subyek

Penelitian ini dilaksanakan di Rumah Sakit H. Adam Malik Medan, dimana anak dengan penyakit leukemia dikelompokkan sebagai kasus dan anak tanpa leukemia dikelompokkan sebagai kontrol yang disesuaikan usia dan jenis kelamin dengan kasus.

Penelitian dilakukan selama 2 bulan yaitu pada bulan November 2013 dan bulan Februari 2014. Dibagikan kuesioner dan dilakukan pemeriksaan uji tusuk kulit terhadap 35 orang anak leukemia yang terdiri dari 12 orang AML, 5 orang CML dan 18 orang ALL dan 35 orang anak tanpa leukemia sebagai kontrol.

Tabel 4.1 Karakteristik subyek penelitian

Karateristik Leukemia (n = 35) Kontrol (n = 35) Umur, rerata (SB), tahun 9.4 (4.83) 9.6 (4.74) Jenis kelamin, n

Laki-laki 19 19

Perempuan 16 16

BB, rerata(SB), kg 28.1 (13.14) 32.4 (15.38) TB, rerata (SB), cm 128 (23.76) 130.9 (25.54) Jumlah saudara kandung,

Rerata (SB), orang

2.7 (1.86) 2.3 (1.45) Anak ke, n

1 10 14

2 12 8

3 3 5

>4 10 8

Tipe Leukemia, n

ALL 18 -

AML 12 -

CML 5 -

Penyakit alergi, n

Asma bronkial 0 3 Rinitis alergik 1 7 Dermatitis atopik 0 1

Atopi, n 13 31

Mean ± SB

Tabel 4.1 menunjukkan karakteristik subyek penelitian yang terdiri dari rerata umur kelompok subyek dengan leukemia dalam penelitian ini adalah 9.4 tahun (SB= 4.83 tahun) dan pada kelompok kontrol 9.6 tahun (SB= 4.74 tahun). Rerata BB kelompok anak dengan leukemia adalah 28.1kg sedangkan pada kelompok kontrol 32,4 kg. Rerata tinggi badan pada

kelompok anak dengan leukemia adalah 128 cm dan kelompok kontrol 130,9 cm. Pada anak leukemia terdapat 1 orang dengan rhinitis alergik dan 13 orang dengan atopi. pada kelompok kontrol dengan asma bronkial 3 orang, rhinitis alergik 7 orang, dermatitis atopik 1 orang dan atopi 31 orang.

Tabel 4.2 Hubungan Penyakit Alergi dan Atopi dengan Leukemia

Variabel Leukemia (n = 35)

Kontrol (n = 35)

OR IK 95%

Penyakit Alergi

Ya 1 9 0.085 0.01-0.714

Tidak 34 26

Atopi

Ya 13 31 0.349 0.215-0.567

Tidak 22 4

Chi -square

Tabel 4.2 menunjukkan 1 orang anak leukemia yang menderita penyakit alergi dan 13 anak leukemia dengan atopi, sedangkan pada kelompok kontrol terdapat 9 anak menderita penyakit alergi dan 31 anak dengan atopi. Hasil analisis menggunakan uji chi-square terdapat hubungan yang bermakna antara penyakit alergi dengan leukemia dengan nilai OR= 0.085 dan IK= 0.01-0.714. Terdapat hubungan yang bermakna antara atopi dengan leukemia, dimana nilai OR= 0.349 dan IK= 0.215-0.567.

Tabel 4.3 Hubungan Jenis Penyakit Alergi dengan Leukemia Penyakit alergi Leukemia

(n = 35)

Kontrol (n = 35)

OR IK 95% Asma bronkial

Ya 0 3 2.094 1.630 – 2.690

Tidak 35 32

Rinitis alergik

Ya 1 7 0.118 0.014 – 1.014

Tidak 34 28

Dermatitis atopik

Ya 0 1 2.029 1.597 – 2.578

Tidak 35 34

Fisher Exact

Tabel 4.3 menunjukkan seluruh penderita leukemia tidak ada yang memiliki riwayat asma bronkial dan dermatitis atopik, hanya terdapat seorang anak leukemia dengan riwayat rinitis alergik. Hasil analisa dengan menggunakan uji Fisher Exact dari ketiga jenis penyakit alergi tidak ada yang berhubungan bermakna dengan leukemia dengan nilai OR= 2.094 dan IK= 1.630-2.690 untuk hubungan asma bronkial dengan leukemia, hubungan rinitis alergik dengan leukemia nilai OR= 0.118 dan IK= 0.014-1.014, sedangkan hubungan dermatitis atopik dengan leukemia nilai OR= 2.029 dan IK= 1.597-2.578.

Gambar 4.1 Grafik histogram persentase hasil skin prick test

Persentase hasil skin prick test pada kelompok leukemia dengan hasil positif yang terbanyak pada alergen udang dan kepiting, sedangkan kelompok kontrol skin prick test positif terbanyak pada alergen udang, coklat, kacang tanah, putih telur ayam dan jamur.

5,7 5,7 17,1 22,9 2,9 2,9 5,7 5,7 5,7 2,9 20 8,6 14,3 45,7 17,1 17,1 28,6 28,6 22,9 28,6

0 10 20 30 40 50

House Dust Mites Chicken Feather Crabs Shrimps Cow's Milk Chicken Chocolate Peanuts Chicken Egg White Yeast % Control Leukemia

Tabel 4.4 Hubungan Tipe Penyakit Alergi dan Atopi dengan Leukemia

Variabel OR IK 95%

Asma bronkial 0.000 0.000 - .

Rinitis alergik 0.200 0.018 - 2.283

Dermatitis atopik 0.000 0.0001 - .

Atopi 0.097 0.026 – 0.359

Tabel 4.4 menunjukkan hasil analisis multivariat menggunakan uji regresi logistik antara variabel asma bronkial, rinitis alergik, dermatitis atopik dan atopi terhadap leukemia. Dari ke empat variabel hanya atopi yang menunjukkan hubungan yang bermakna terhadap leukemia dengan nilai OR =0.097 dengan IK = 0.026-0.359, nilai OR yang kurang dari 1 menunjukkan bahwa atopi pada anak memiliki faktor protektif terhadap terjadinya penyakit leukemia.

BAB 5. PEMBAHASAN

Penelitian ini dilakukan pada 35 orang anak leukemia sebagai kasus yang berusia 3 sampai 17 tahun dan 35 anak tanpa leukemia sebagai kontrol yang disesuaikan usia dan jenis kelaminnya dengan kasus. Berdasarkan karakteristik subyek pada penelitian ini mengenai berat badan, tinggi badan, jumlah saudara kandung serta urutan kelahiran tidak jauh perbedaan antara kasus dan kontrol. Tipe leukemia yang diamati pada penelitian ini terdiri dari ALL sebanyak 18 orang, AML 12 orang dan CML 5 orang, dengan tipe yang terbanyak yaitu tipe ALL.

Penelitian ini sesuai dengan penelitian sebelumnya dimana populasi kontrol disesuaikan usia dan jenis kelamin dengan kasus. Data yang diperoleh dari kuesioner didapatkan 634 anak dengan ALL, 86 anak AML dan 1494 anak sebagai kontrol. Terdapat hubungan antara ALL dan urutan kelahiran, infeksi berulang, terpapar dengan hewan ternak dan pertanian yang berulang diawal kehidupan dan riwayat asma atau eksim.6 Variasi dalam interaksi gen dengan infeksi yang terpapar dengan lingkungan pada masa bayi atau tahap awal kehidupan yang menentukan respons imun ditahap kehidupan selanjutnya. Beberapa faktor yang berhubungan dengan sistem imun pada leukemia termasuk terpapar hewan peliharaan dan peternakan, urutan kelahiran dan jumlah saudara kandung.24

Pada penelitian ini digunakan kuesioner ISAAC untuk mencari manifestasi penyakit alergi dan dilakukan skin prick test untuk menilai atopi. Terdapat 1 orang anak leukemia dengan penyakit alergi dan 13 anak leukemia dengan atopi, sedangkan pada kelompok kontrol terdapat 9 anak dengan penyakit alergi dan 31 anak dengan atopi. Hasil analisis menggunakan uji chi-square terdapat hubungan yang bermakna antara penyakit alergi dengan leukemia dengan nilai OR= 0.085 dan IK= 0.01-0.714. Terdapat juga hubungan yang bermakna antara atopi dengan leukemia, dimana nilai OR= 0.349 dan IK= 0.215-0.567. Hasil skin prick test yang positif dengan jumlah terbanyak pada alergen udang dan kepiting pada anak leukemia, sedangkan kelompok kontrol jumlah alergen terbanyak udang, coklat, kacang tanah, putih telur ayam dan jamur.

Penelitian ini sesuai dengan penelitian sebelumnya, dimana persentase alergi meningkat pada kelompok kontrol dan sebaliknya persentase alergi menurun pada kasus leukemia.33,34 Hasil penelitian sebelumnya dengan menggunakan data yang diambil dari catatan medis, terdapat atopi sebelum anak menderita leukemia secara bermakna dihubungkan dengan ALL. Hubungan yang bermakna juga ditemukan pada atopi atau eksim dan asma bronkial setelah menderita leukemia.9

Pada penelitian menunjukkan seluruh penderita leukemia hanya terdapat seorang anak leukemia dengan riwayat rinitis alergik, sedangkan riwayat asma bronkial dan dermatitis atopik tidak dijumpai. Hasil analisa

dengan menggunakan uji Fisher Exact dari ketiga penyakit alergi tidak ada yang berhubungan bermakna dengan leukemia dengan nilai OR= 2.094 dan IK= 1.630-2.690 untuk hubungan asma bronkial dengan leukemia, hubungan rinitis alergik dengan leukemia nilai OR= 0.118 dan IK= 0.014-1.014, sedangkan hubungan dermatitis atopik dengan leukemia nilai OR= 2.029 dan IK= 1.597-2.578. Pada penelitian ini terdapat 2 orang anak kelompok kontrol yang memiliki lebih dari 1 jenis manifestasi alergi, sedangkan pada anak leukemia hanya terdapat 1 jenis manifestasi alergi.

Hasil penelitian ini tidak sesuai dengan beberapa penelitian sebelumnya, dimana 846 anak dengan ALL dan 3.374 anak pada kelompok kontrol usia lebih dari 1 tahun dan kurang dari 10 tahun, mayoritas anak di diagnosis dengan ALL pada usia 2 – 6 tahun. Peningkatan risiko ALL berhubungan dengan jumlah alergi dan jenis alergi yaitu rinitis alergik, asma dan urtikaria.34 Penelitian lain juga menilai hubungan penyakit alergi dengan leukemia, dimana penyakit alergi yang dianalisis adalah asma, rinitis alergik, alergi makanan atau obat dan eksim, dimana lebih dari satu penyakit alergi dihubungkan dengan risiko leukemia. Risiko leukemia menurun jika anak mengalami dua atau lebih penyakit alergi, untuk semua kelompok umur dan tipe leukemia. Secara umum risiko leukemia menurun pada anak yang memiliki satu atau lebih penyakit alergi dan jumlah saudara kandung.10 Penelitian sebelumnya menilai semua tipe leukemia dengan riwayat alergi

ditemukan hubungan mengenai jenis alergi dengan tipe leukemia.12

Hasil analisis multivariat pada penelitian ini dengan penilaian beberapa variabel yang dinilai yaitu asma bronkial, rinitis alergik, dermatitis atopik dan atopi dengan leukemia, hanya atopi yang menunjukkan hubungan yang bermakna dengan leukemia (OR=0.097, IK95%=0.026 - 0.359). Menunjukkan bahwa atopi memiliki faktor protektif terjadinya penyakit leukemia.

Penelitian ini sesuai dengan beberapa penelitian sebelumnya, menunjukkan hubungan terbalik antara atopi dan ALL di masa kanak-kanak, sedangkan peluang atopi 31% lebih rendah pada kasus dari pada kelompok kontrol dan 21% lebih rendah untuk asma, 26% lebih rendah untuk eksim, 45% lebih rendah untuk rinitis alergik.11 Prevalensi atopi menurun secara bermakna pada leukemia tipe ALL dan menunjukkan bahwa riwayat atopi adalah pelindung terhadap pengembangan ALL.35 Satu studi lain telah membahas masalah ini dengan menggunakan skala besar case-control ditemukan penurunan risiko ALL untuk anak dengan asma, rinitis alergik, alergi makanan atau obat dan eksim tetapi tidak sepenuhnya sesuai dengan hasil penelitian kita saat ini. Hubungan antara atopi dan risiko ALL sedikit lemah, dimana prevalensi atopi antara kelompok kasus leukemia menurun dengan periode waktu antara tanggal diagnosis dan tanggal kuesioner; dengan prevalensi masing-masing adalah 9.4%, 6.2%, 6.0% dan 2.8% untuk periode waktu. Penurunan ini tidak dapat dijelaskan oleh distribusi usia yang berbeda dari kasus ataupun oleh perubahan umum dalam prevalensi alergi

selama seluruh periode penelitian.8

Penelitian case control sebelumnya didapatkan tidak terdapat bukti yang mendukung efek perlindungan dari riwayat alergi tertentu pada risiko untuk ALL atau AML dan tidak terdapat hubungan antara riwayat asma, eksim, atau psoriasis dengan risiko AML.36 Efek protektif sangat kecil untuk masing-masing penyakit alergi dengan satu manifestasi alergi berhubungan dengan CLL dibandingkan dengan dua manifestasi alergi dan tiga manifestasi alergi atau lebih.37 Hasil penelitian sebelumnya juga menunjukkan alergi dapat melindungi terjadinya leukemia akut dan penyakit alergi pada anak dan kedua orangtua mempunyai hubungan yang bermakna, namun alergi pada ayah tidak berhubungan secara statistik.38,39

Pada penelitian ini tidak dinilai hubungan antara leukemia dengan riwayat alergi pada keluarga. Kuesioner dan uji tusuk kulit tidak dilakukan pada kedua orangtua dan saudara kandung, sehingga tidak diketahui risiko alergi pada anak leukemia maupun kelompok kontrol.

Keterbatasan studi ini dengan menggunakan jumlah sampel yang kecil menggunakan desain case-control yang tidak dapat menyimpulkan kausalitas dan menganalisis lama atau besarnya faktor protektif penyakit alergi dan atopi dengan terjadinya leukemia. Selain itu sulit diketahui terjadinya alergi mendahului leukemia atau leukemia yang mendahului alergi. Keterbatasan lainnya dari penelitian ini menggunakan metode kuesioner dalam

yang kemungkinan memiliki recall bias lebih besar. Meskipun demikian, penelitian ini menggunakan terjemahan kuesioner ISAAC yang telah divalidasi dan distandarisasi untuk digunakan pada penelitian epidemiologi di seluruh dunia.21

BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan

Pada penelitian terdapat hubungan yang bermakna antara penyakit alergi dan atopi dengan leukemia. Atopi merupakan faktor protektif terhadap terjadinya penyakit leukemia. Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara jenis penyakit alergi dengan leukemia.

6.2. Saran

Dibutuhkan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar dan melakukan penelitian pada kedua orangtua dan saudara kandung untuk mengetahui risiko alergi dan atopi pada keluarga yang kemungkinan berpengaruh terhadap hubungan penyakit alergi dan atopi dengan kejadian leukemia pada anak.

RINGKASAN

Leukemia merupakan penyakit keganasan sel darah yang berasal dari sum-sum tulang. Leukemia dibagi atas akut dan kronis yang terdiri dari ALL, CLL, AML dan CML. Aktivasi respons imun menginduksi sel preleukemia atau kondisi alergi meningkatkan kapasitas sistem imun untuk mendeteksi dan menghancurkan sel-sel yang menyimpang. Mekanisme imunologi menyebabkan timbulnya klinis alergi kemungkinan menjadi pelindung terhadap leukemia atau faktor risiko terjadinya leukemia.

Tujuan penelitian ini untuk mengetahui hubungan penyakit alergi dan atopi dengan kejadian leukemia pada anak dan untuk mengetahui apakah penyakit alergi dan atopi merupakan faktor risiko terjadinya leukemia.

Penelitian ini menggunakan disain case-control, dilakukan pada bulan November 2013 dan Februari 2014. Anak dengan leukemia didiagnosis berdasarkan hasil pemeriksaan aspirasi sumsum tulang sebagai kasus yang diperoleh dari Rumah Sakit H. Adam Malik Medan di divisi hemato-onkologi. Anak tanpa leukemia sebagai kontrol yang berobat ke Rumah Sakit H. Adam Malik Medan yang disesuaikan usia dan jenis kelamin dengan kasus. Sampel anak berusia 3 sampai 17 tahun diberikan kuesioner ISAAC untuk mengetahui manifestasi alergi yaitu klinis asma bronkial, rinitis alergik, dermatitis atopik dan dilakukan uji tusuk kulit untuk mendeteksi atopi. Untuk melihat hubungan penyakit alergi dan atopi dengan leukemia digunakan uji

chi square (X2), sedangkan untuk melihat hubungan jenis alergi dengan leukemia digunakan uji Fisher exact. Analisis multivariat digunakan untuk mencari Odss Ratio (OR) menentukan faktor risiko leukemia. Pengolahan data dilakukan dengan perangkat lunak SPSS versi 15.0 dengan tingkat kemaknaan P<0.05 dan interval kepercayaan 95%.

Pada hasil penelitian ini 35 orang anak leukemia terdapat 1 orang penyakit alergi dan atopi 13 orang, sedangkan pada kontrol penyakit alergi 9 orang dan atopi 31 orang. Terdapat hubungan yang bermakna antara penyakit alergi dengan leukemia (OR= 0.085 dan IK= 0.01-0.74) dan terdapat hubungan yang bermakna antara atopi dengan leukemia (OR= 0.349 dan IK= 0.215-0.567). Pada leukemia tidak ditemukan riwayat asma bronkial dan dermatitis atopik, hanya terdapat 1 anak leukemia dengan riwayat rinitis alergik. Hasil analisa dari ketiga penyakit alergi tidak ada yang berhubungan bermakna dengan leukemia dengan nilai OR= 2.094 dan IK= 1.630-2.690 hubungan asma bronkial dengan leukemia, hubungan rinitis alergik dengan leukemia nilai OR= 0.118 dan IK=0.014-1.014, sedangkan hubungan dermatitis atopik dengan leukemia nilai OR= 2.029 dan IK= 1.597-2.578. Hasil analisis multivariat atopi menunjukkan hubungan bermakna terhadap leukemia dengan nilai OR = 0.097 dengan IK = 0.026-0.359. Nilai OR kurang dari 1 menunjukkan bahwa atopi pada anak memiliki faktor protektif terhadap terjadinya penyakit leukemia.

SUMMARY

Leukemia is a malignant disease of blood cells derived from bone marrow. Leukemia is divided into acute and chronic consisting of ALL, CLL, AML and CML. Activation of the immune response induced preleukemia cells or allergic conditions increase the capacity of the immune system to detect and destroy aberrant cells. Clinical immunological mechanisms causing allergy is likely to be protective against leukemia or risk factor for leukemia.

To determine the relationship of allergic diseases and atopy with the occurence of leukemia in children and to determine whether the allergy and atopic disease is a risk factor for leukemia.

This study used a case-control design, conducted in November 2013 and February 2014. Children with leukemia are diagnosed based on the results of the examination of bone marrow aspirate as cases of hospital acquired Adam Malik in hemato-oncology division. Children without leukemia as a control treatment to Hospital Adam Malik were adjusted for age and sex with the case. Sample of children aged 3 to 17 years are given ISAAC questionnaire to determine the clinical manifestations of allergy ie bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis and skin prick test to detect atopy. To see the relationship of allergic diseases and atopy with leukemia used chi square test (X2), while for the relationship type of allergy with leukemia used the Fisher exact test. Multivariate analysis is used to find ODSS Ratio (OR) determine the risk factors of leukemia. Data processing was performed with

SPSS version 15.0 software with a significance level of P <0.05 and 95% confidence intervals.

In this study 35 children, leukemia is 1 allergic diseases and atopy 13 people, while in the control of allergic diseases and atopy 9 people 31 people. There is a significant association between allergic diseases with leukemia (OR = 0.085 and CI = 0.01-0.74) and there is a significant association between atopy with leukemia (OR = 0.349 and CI = 0215-0567). In leukemia was not found history of bronchial asthma and atopic dermatitis, there is only one child leukemia with a history of allergic rhinitis. The results of the analysis of the third allergic diseases no significant relationship with leukemia with OR = 2,094 and IK = 1630-2690 relationships with leukemia bronchial asthma, allergic rhinitis relationship with leukemia value OR = 0118 and IK = 0014-1014, while the relationship atopic dermatitis with leukemia value OR = 2,029 and IK = 1597-2578. Multivariate analysis showed a significant relationship to atopy leukemia with OR = 0.097 with CI = 0026-0359, OR value less than 1 indicates that atopy in children has a protective factor against the occurrence of leukemia.

DAFTAR PUSTAKA

1. Permono B, Ugrasena IDG. Leukemia Akut. Dalam: Permono HB, Sutaryo, Ugrasena IDG, Windiastuti E, Abdulsalam M, penyunting. Buku Ajar Hemato-Onkologi anak. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2005. h. 236-47

2. Kim AS, Eastmond DA, Preston RJ. Childhood acute lymphocytic leukemia and perspectives on risk assessment of early-life stage exposures. Mutation Res. 2006;613: 138-160

3. McGeady SJ. Immunocompetence and Allergy. Pediatrics. 2004;113:1107-13

4. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CKW, Strachan DP, Weiland SK, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006;368:733-43

5. Lindelof B, Granath F, Tengvall-Linder M, Ekbom A. Allergy and cancer. Allergy. 2005;60:1116-20

6. Rudant J, Orsi L, Manegaux F, Petit A, Baruchel A, Bertrand Y, et al. Childhood Acute Leukemia, Early Common Infections, and Allergy: The ESCALE. Am J Epidemiol. 2010;172:1015-27

7. Miedema KGE, Tissing WJE, Poele EM, Kamps WA, Alizadeh BZ, Kerkhof M, et al. Polimorphisms in the TLR6 gene associated with the inverse association between childhood acute lymphoblastic leukemia and atopic disease. Leukemia. 2011:1-8

8. Schuz J, Morgan G, Bohler E, Kaatsch P, Michaelis J. Atopic disease and childhood acute lymphoblastic leukemia. Int. J. Cancer. 2003;105:255-60 9. Spector L, Groves F, Destefano F, Liff J, Klein M, Mullooly J, et al.

Medically recorded allergies and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Eur J Cancer. 2004;40:579-84

10. Wen W, Shu XO, Linet MS, Neglia JP, Potter JD, Trigg ME, et al. Allergic disorders and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia (United States). Cancer Causes and Control. 2000;11:303-07

11. Linabery AM, Jurek AM, Duval S, Ross JA. The Association Between Atopy and Childhood/Adolescent Leukemia: A Meta-Analysis. Am J Epidemiol. 2010;171:749 -64

12. Hughes AM, Lightfoot T, Simpson J, Ansell P, McKinney PA, Kinsey SE, et al. Allergy and risk of childhood leukemia: Results from the UKCCS. Int. J. Cancer. 2007;121:819-24

13. Johansson SGO, Haahtela T. World Allergy Organization Guidelines for Prevention of Allergy and Allergic Asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2004;135:89-92

14. Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:832-6

15. Volcheck GW, editor. Clinical Allergy: Diagnosis and Management. USA: Humana Press; 2009. h. 16-20.

16. Stone KD. Atopic diseases of childhood. Current Opinion in Pediatrics. 2003;15:495-511

17. Munasir Z. Pemeriksaan laboratorium. Dalam: Akib AA, Munasir Z, Kurniati N. penyunting. Buku Ajar Alergi Imunologi Anak. Edisi kedua. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2010. h. 463-78

18. Cox L, Williams B, Sicherer S, Oppenheimer J, Sher L, Hamilton R, et al. Pearls and pitfalls of allergy diagnostic testing: report from the American College of Allergy, Asthma and Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology Specific IgE Test Task Force. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;101:580–92.

19. Karakaya G, Ozturk AB, Kalyoncu AF. Prediction of atopy by skin prick tests in patients with asthma and/or persistent rhinitis. Allergol Immunopathol. 2012;40:37-40

20. Arbes SJ, Gergen PJ, Elliott L, Zeldin DC. Prevalences of positive skin test responses to 10 common allergens in the US population: Results from the Third National Healt and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:377-83

21. Asher MI, Keil U, Anderson HR, Beasley R, Crane J, Martinez F, et al. International study of asthma and allergies in childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J. 1995;8:483–91

22. Torres-Borrego J, Molina-Teran AB, Montes-Mendoza C. Prevalence and associated factors of allergic rhinitis and atopic dermatitis in children. Allergol Immunopathol. 2008;36:90-100.

23. Chang JS, Wiemels JL, Buffler PA. Allergies and childhood leukemia. Blood Cells, Mol Dis. 2009; 42:99-104

24. Greaves M. Infection, Immune responses and the aetiology of childhood leukaemia. Nature Riviews Cancer: Nature publishers; 2006

25. Richardson RB. Promotional etiology for common childhood acute lymphoblastic leukemia: the infective lymphoid recovery hypothesis. Leukemia Research: Elsevier Publishers; 2011

26. Siregar SP. Sistem Fagosit. Dalam: Akib AA, Munasir Z, Kurniati N. penyunting. Buku Ajar Alergi Imunologi Anak. Edisi ke-2. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2010. h. 39-50

27. Riva’i M. Perkembangan sel T regulator periferal dan mekanisme supresii in vitro. Universitas Brawijaya Malang. 2010;1:43-7

28. Romagnani S. The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both?. Immunology. 2004;112:352-63

29. Chang JS, Buffler PA, Metayer C, Chokkalingam AP, Patoka J, Kronish D, et al. Maternal immunoglobulin E and childhood leukemia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18:2221-7

30. Han S, Lan Q, Park AK, Lee K, Park SK, Ahn HS, et al. Polymorphisms in innate immunity genes and risk of childhood leukemia. Hum Immunol. 2010; 7: 727-730

31. Karmaus W, Arshad SH, Sadeghnejad A, Twiselton R. Does maternal immunoglobulin E decrease with increasing order of live offspring? Investigation into maternal immune tolerance. Clin Exp Allergy. 2004; 34:853-9

32. Madiyono B, Moeslichan S, Sastroasmoro S, Budiman I, Harry Purwanto S. Perkiraan besar sampel. Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S, penyunting. Dasar - dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-3. Jakarta: Sagung Seto, 2008. h. 302-30

33. Soderberg KC, Jonsson F, Winquist O, Hagmar L, Feychting M. Autoimmune diseases, asthma, and risk of haematological malignancies: A nationwide case-control study in Sweden. Eur J of Cancer. 2006; 42:3028-33

34. Chang JS, Tsai YW, Tsai CR, Wiemels JL. Allergy and Risk of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: A population-based and Study. Am J of Epidemiol. 2012:1-8

35. Musolino C, Allegra A, Minciullo PI, Gangemis. Allergy and risk of hematologic malignancies: associations and mechanisms. Leukemia Research. Elsevier Publishers. 2014; 38:1137-44

36. Cooper GS, Kamel F, Sandler DP, Davey FR, Bloomfield CD. Risk of Adult Acute Leukemia in Relation to Prior Immune-related Conditions. Cancer Epidemiol, Biomarkers & Prevent. 1996; 5:867-72

37. Linet MS, McCaffrey LD, Humphrey RL, Brookmeyer R, Van Natta ML, Tielsch JM, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia and Acquired Disorders Affecting the Immune System: A case-Control Study. JNCI. 1986; 77:371-8

38. Schuz J, Kaletsch U, Meinert R, Kaatsch P, Michaelis J. Association of childhood leukemia with factors related to the immune system. British J of Cancer. 1999; 80:585-90

39. Rosenbaum PF, Buck GM, Brecher ML. Allergy and infectious disease histories and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Paed and Perinatal Epidemiol. 2005;19:152-64

Lampiran 1

1. Personil Penelitian 1. Ketua penelitian

Nama : dr. Mardiana Hasibuan

Jabatan : Peserta PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK-USU/RSHAM

2. Anggota penelitian 1. dr. Lily Irsa, Sp.A(K)

2. dr. Nelly Rosdiana Sp.A(K) 3. dr. Rita Evalina Sp.A(K)

4. Prof. dr. H.M. Sjabaroeddin Loebis, Sp.A(K)

2. Biaya Penelitian

1. Alergen / pemeriksaan/ perlengkapan : Rp. 3.000.000 2. Transportasi / Akomodasi : Rp. 1.000.000 3. Penyusunan / penggandaan : Rp. 1.000.000 4. Seminar hasil penelitian : Rp. 1.000.000 Jumlah : Rp. 6.000.000 3. Jadwal Penelitian

WAKTU KEGIATAN Agustus 2013 November 2013 Februari 2014 Maret 2014 Persiapan Pelaksanaan Penyusunan laporan Pengiriman laporan

Lampiran 2

Data Kasus dan Kontrol

DATA UMUM

No urut (MR) :

Tanggal :

1. Nama : ...………...………. 2. Jenis Kelamin : Laki-laki / Perempuan

3. Alamat : No. Telpon :

4.Tempat / Tanggal Lahir: ………..………...……... 5. Berat / Tinggi badan :...kg / ...cm 6. Jumlah saudara kandung:...orang 7. Anak ke : …………...dari …………..bersaudara 8.Pendidikan orang tua : 1. Ayah :... 2. Ibu : ... 9. Pekerjaan orang tua : 1. Ayah ... 2. Ibu : ... 10. Penghasilan orang tua : 1. Ayah :...

2. Ibu :...

Leukemia

DATA KHUSUS

Tipe Leukemia: Fase : Diagnosa sejak:

Lampiran 3

1.Hasil Uji Tusuk kulit

No Alergen Hasil positif Hasil Negatif 1 Tungau debu rumah

2 Bulu Ayam 3 Kepiting 4 Udang 5 Susu Sapi 6 Daging Ayam 7 Coklat

8 Kacang Tanah 9 Putih Telur Ayam 10 Jamur

2. Kuesioner ISAAC

Berilah tanda (x) pada kolom yang menurut anda sesuai

2.1. Kuesioner Asma Bronkial

1. Pernahkah anda mendengar suara mengi (seperti suara bersiul) pada dada anak anda yang muncul jika berhubungan dengan perubahan suhu udara (hujan) atau terhirup debu dan lain-lain? Ya ( ) Tidak ( )

Jika tidak, silahkan langsung ke pertanyaan no 6.

2. Apakah suara mengi itu pernah terdengar dalam 1 tahun ini? Ya( ) Tidak( ) Jika tidak,silahkan langsung ke pertanyaan no 6.

3. Berapa kali kejadian suara mengi tersebut terjadi dalam 1 tahun terakhir? 1-3 kali ( ) 4-12 kali ( ) Lebih dari 12 kali ( )

4. Dalam 1 tahun ini, berapa kali kira-kira anak anda terbangun dari tidur akibat serangan mengi? Tidak pernah ( ) Kurang dari 1x seminggu ( ) Lebih dari 1x seminggu ( )

5. Dalam 1 tahun ini, apakah serangan mengi membuat anak anda menjadi sulit berbicara (hanya bisa bicara sepatah dua patah kata) karena sesak? Ya ( ) Tidak ( )

6. Apakah anak anda pernah diobati dokter dan didiagnosis menderita asma?Ya ( ) Tidak ( )

7. Apakah 1 tahun ini pernah terdengar suara mengi dari dada anak anda saat sedang beraktivitas ataupun setelah beraktivitas?Ya ( ) Tidak( ) 8. Apakah dalam 1 tahun ini, anak anda pernah menderita sesak nafas,

batuk kering di saat malam hari (selain batuk pilek dengan demam dan selain batuk akibat infeksi paru) ? Ya ( ) Tidak ( )

2.2 Kuesioner Rinitis Alergik

1. Pernahkah anak anda mengalami pilek, bersin, hidung berair atau tersumbat atau perasaan gatal di hidung saat tidak sedang menderita sakit influenza atau flu? Ya ( ) Tidak ( )

Jika tidak,silahkan langsung ke pertanyaan no 6.

2. Dalam 1 tahun terakhir , pernahkah anak anda mengalami bersin , hidung berair atau tersumbat atau perasaan gatal saat tidak sedang menderita sakit influenza atau flu? Ya ( ) Tidak ( )

Jika tidak,silahkan langsung ke pertanyaan no 6.

3. Dalam 1 tahun terakhir, apakah masalah pada hidung ini disertai mata berair dan gatal? Ya ( ) Tidak ( )

4. Dalam 1 tahun ini, kapan saja hal ini terjadi? Januari ( ) Februari( ) Maret ( ) April ( ) Mei ( ) Juni ( ) Juli ( ) Agustus ( ) September( ) Oktober ( ) Nopember ( ) Desember ( )

5. Dalam 1 tahun terakhir apakah hal ini mempengaruhi aktivitas keseharian anda? Tidak ( ) Sedikit ( ) Sedang ( ) sangat( )

6. Apakah anak anda pernah alergi pada rumput? Ya ( ) Tidak ( )

2.3 Kuesioner Dermatitis Atopik

1. Pernahkah anak anda mengalami bercak atau ruam gatal dan kemerahan pada kulit yang terjadi dalam 6 bulan terakhir? Ya ( ) Tidak ( )

Jika tidak,silahkan langsung ke pertanyaan no 6.

2. Dalam 1 tahun terakhir , pernahkah anak anda mengalami bercak gatal pada kulit ini dalam beberapa kali? Ya ( ) Tidak ( )

Jika tidak,silahkan langsung ke pertanyaan no 6.

3. Apakah bercak gatal ini mengenai salah satu tempat berikut: lipat siku, belakang lutut, depan persendian, bokong, sekitar pipi, telinga atau mata? Ya ( ) Tidak ( )

4. Apakah bercak gatal ini pernah sembuh dalam setahun terakhir? Ya ( ) Tidak ( )

5. Dalam 1 tahun terakhir berapa sering rata-rata tidur malam anda

terganggu/ terbangun karena bercak gatal ini? Tidak pernah ( ) kurang dari 1 kali dalam seminggu satu kali atau lebih dalam seminggu ( ) 6. Apakah anda pernah mengalami eksim?Ya ( ) Tidak ( )

Diadaptasi dari Asher MI, Keil U, Anderson HR, Beasley R, Crane J, Martinez F,Mitchell EA et al. International study of asthma and allergies in childhood (ISAAC):rationale and methods. Eur Respir J, 1995, 8, 483–491

RIWAYAT HIDUP

Nama Lengkap : Mardiana Hasibuan

Tempat dan Tanggal Lahir : Punggulan 27 juni 1976

Alamat : Jl. Karya Wisata Kompleks Johor Indah

Permai Blok J No. 4 Medan

PENDIDIKAN

Sekolah Dasar : SD Negeri Air Joman Asahan, tamat tahun

1989

Sekolah Menengah Pertama : Madrasah Tsanawiyah Air Joman, tamat tahun 1992

Sekolah Menengah Atas : Madrasah Aliyah Air Joman, tamat tahun 1995

Dokter Umum : Fakultas Kedokteran UISU Medan, tamat tahun 2002

PEKERJAAN

2003-2006 : Dokter umum di Rumah Sakit Sari Mutiara Lubuk Pakam

2006-2009 : Dokter umum di Rumah Sakit umum dr. Tengku Mansyur Tanjungbalai

PERTEMUAN ILMIAH / PELATIHAN

1. Simposium “ The Role of Probiotic and Antibiotic For Children” di Medan, 13 Juni 2009, sebagai peserta

2. 4th Indonesia Pediatrics Society Annual Meeting di Medan, 22-24 Februari 2010, sebagai peserta

3. Pertemuan Ilmiah Tahunan IV Ilmu Kesehatan Anak di Medan, 22-24 Februari 2010, sebagai peserta

4. Seminar “ Interpretasi EKG, Suara jantung & Foto Thoraks Anak” di Medan, 5 November 2011, sebagai peserta

5. Simposium dan Workshop Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan VI “Update Tatalaksana Kejang dan Perdarahan Pada Bayi dan Anak ” di Medan, 2-3 Februari 2013, sebagai peserta

6. Pelatihan Vaksinologi Dasar, di Medan, 29-30 Juni 2013, sebagai peserta 7. Pelatihan Resusitasi Neonatus, di Medan, 21-22 September 2013,

sebagai Provider

8. Simposium Nasional “ Meningkatkan Ilmu dan Kompetensi Dokter Anak Untuk Masa Depan Anak Yang Lebih Baik” di Medan, 13-15 Januari 2014, sebagai peserta

9. The 7th Syposium on Critical Care and Emergency Medicine, di Medan, 9-10 Mei 2014, sebagai peserta

10. Kongres Nasional Ilmu Kesehatan Anak (KONIKA XVI), di Palembang, Agustus 25-28 2014, sebagai peserta

11. Stabilization of The Critically Ill Children, di Medan, September 22-23 2014, sebagai peserta

12. Seminar “ Management Update In Head Injury, di Medan, 26 November 2014, sebagai peserta