Peranan Adipokin terhadap Vaskular

2.2.5 Peranan Adipokin terhadap Vaskular

Secara tradisional adiposit dianggap hanya sebuah depot energi dan kurang mendapat perhatian. Namun setelah dekade terakhir, karena kenaikan dramatis prevalensi obesitas, adiposit memunyai kepentingan ilmiah yang luar biasa dan sekarang dianggap sebagai organ endokrin yang aktif.Disamping mengatur homeostasis gizi, adiposit juga mengeluarkan sejumlah besar mediator bioaktif adipokin yang memunyai efek mengatur homeostasis, aterosklerosis, kerja insulin, inflamasi, dan pertumbuhan sel Matsuzawa, 2006. Adipokin berkerja di organ sebagai autokrin atau parakrin untuk mengatur massa fat atau angiogenesis Dizdar, 2004. Adipokinterlibat dalam metabolisme glukosa adiponektin, resistin, metabolisme fatmelalui cholesteryl ester transfer protein CETP, inflammasi TNF-a, IL-6, koagulasi PAI-1, TD angiotensinogen, angiotensin-II, mengatur makan leptin, mengatur metabolisme di organ dan jaringan seperti otot, hati, vaskular, dan otak Yamauchi et al, 2001. Ada tujuh puluh zat biologi lain yang dikeluarkan oleh adiposit yang memengaruhi kardiometabolik Tjokroprawiro, 2010. Adipokin yang penting antara lain Chemerin, adiponektin, CRP, dan leptingambar 2.6. ASK-DNC 1 ↑ IR ↑ VAT ↑ Remnant LP 4 ↑ Fasting TG 5 ↑ Post Prandial TG 6 Normal LDL 7 ↑ LDL 8 ↑ Small Dense LDL 9 ↑ CholHDL-C Ratio 10 ↓ HDL-C and ↑ sd HDL 11 ↑ CRP 12 ↑ ApoB 3 ↑ Fasting FFA 2 ↑ IL-Iβ 13 ↓ PPAR γ 23 ↓ Apn 22 ↑ TNFα 20 ↑ IL-6 19 ↑ Adhesion Mol. 18 ↑ vWF 17 ↑ FVII 16 ↑ Fibrinogen 15 ↑ LEPTIN 24 ↑ ADMA 25 ↑ PAI-1 14 Resistin 21 ↑ A-FABP 26 ↑ CHEMERIN 28 Illustrated : Tjokroprawiro 2006-2010 The 30 Metabolic Disorders in Visceral Obesity 29 ↑ LCN-2 27 ↑↓ VASPIN VISCERAL OBESITY 11 30 ↓ STAMP2 Gambar 2.6 Kelainan Metabolik pada Obesitas Viseralal. Illustrated: Tjokroprawiro 2006-2010 a Chemerin Chemerin adalah adipokin yang memunyai fungsi mengatur fungsi sistem immun Roh et al, 2007. Chemerin dikenal juga sebagai ikatantazarotene induced gene 2 TIG2, retinoic acid receptor Universitas Sumatera Utara responder 2 RARRES2 dengan ChemerinR, chemokine like receptor-1 CMKLR1dan G protein-coupled receptor. Adipokin ini baru ditemukan dan pemeriksaan yang pertama dilakukan pada tahun 2003 Wittamer et al, 2003.Chemerin disekresikan dalam bentuk pro-protein inaktif18k-Da kemudian dipecahkan oleh serine protease di bagian C-terminal ekstrasellular menjadi protein 16k-Da sebagai chemerin yang aktif. Aktifasi juga terjadi akibat koagulasi, fibrinolitik, inflamasi Zabel et al, 2005, faktor XIIa, VIIa, plasmin, neutrofil elastase, dan sel mast. Hal yang menarik bahwa staphopain B cysteine protease yang dikeluarkan olehStaphylococcus aureus juga dapat mengaktifkan proChemerin menjadi chemoattractant Kulig et al, 2007. C-terminal peptides dari Chemerin dengan bantuan cysteine protease mengikat kuat CMKLR1, kemudian menyebabkan efek antiinflamasi di makrofag Wittamer et al, 2004. ASK-DNC Goralski et al 2007 THE ROLE OF CHEMERIN AND CMKLR1 IN ADIPOSE TISSUE BIOLOGY CHEMERIN, a NOVEL ADIPOKINE 25 MACROPHAGES CMKLR1 ADIPOCYTES PARACRINE ACTION cmklr1 chemerin 1 CHEMERIN 2 3 5 ERK12 6 Adiposity and Systemic Metabolism 7 CMKLR1 PREADIPOCYTES Modulation of Expression of Adipocyte gene Expression 4 AUTOCRINE ACTION Gambar 2.7 Peranan Chemerin dan CMKLR1 dalam Biologi Adiposit Goralski et al,2007 Keterangan Chemerin dan reseptornya CMKLR1 terdapat pada adiposit langkah 1. Chemerin disekresi baik dalam bentuk yang aktif atau yang cepat diaktifkan oleh proteolitik ekstraseluler langkah 2. Chemerin dan reseptornya CMKLR1 diperlukan untuk diferensiasi optimal langkah 3, kedua gen memunyai efek modulasi ekspressi gen adiposit dalam metabolisme lipid dan glukosa langkah 4. Selanjutnya Chemerin, mungkin memiliki peran dalam perekrutan sel CMKLR1 misalnya makrofag di adiposit langkah 5. Pengaktifan intraselular ERK1 2 di adiposit langkah 6. Ikatan chemerin dan derivatnya dengan reseptor lain seperti G-protein coupled receptors-1 GPR1 atau CCRL2 memunyai efek yang berbeda Zabel et al, 2008. Ikatan antara chemerin dengan CMKLR1 Universitas Sumatera Utara merangsang peningkatan Ca 2+ 1 Ekspressi Chemerin dan CMKLR1 di Adiposit dan Otot Skeletal intrasellular, mengaktifkan nuclear factor- κβ dan pathway MAPK di monosit, makrofag, immature dendritic, dan termasuk migrasi sel.Chemerin terdapat pada sejumlah jaringan termasuk di hati, pankreas, paru Wittamer et al, 2003, di eksudat inflamasi dan cairan asites dari kanker ovarium dan hati Wittamer et al, 2003. Tempat pengeluaran utama chemerinadalah di preadiposit dan adiposit Wittamer et al, 2003. gambar 2.7. Metabolisme dari chemerin antara lain: Chemerin meningkat sewaktu diffrensiasi dan menurun di akhir diffrensiasi ke tingkat sebelum diffrensiasi preadiposit. Sebagai perbandingan bahwa ekspressi adiponektin terdapat pada hari ketiga dan tetap tinggi sampai hari ke-13. CMKLR1 juga meningkat sewaktu diffrensiasi dan menurun setelah hari ke-13, sedangkan di sel otot skeletal tidak terdapat chemerin hanya CMKLR1 Sell et al, 2009. 2 Pengaturan dan Pengeluaran Chemerin dari Adiposit TNF- α mengatur ekspressi chemerin di adiposit sedangkan troglitazon menyebabkan penurunan sekresi chemerin sampai 80, maka disimpulkan bahwa aktivasi peroxisome proliferator-activated receptor PPAR dapat menyebabkan penurunan pengeluaran chemerin Sell et al, 2009. 3 Peningkatan Sekresi Chemerin pada Obesitas Dari biopsi adiposit, subjek yang obesitas lebih banyak mengeluarkan chemerinnya dari pada subjek yang kurus. Pengeluaran chemerin berhubungan dengan IMT, RPP, dan volume adiposit, tetapi tidak berhubungan dengan parameter-parameter lain seperti insulin, HOMA, lipid darah, TD, dan insulin Sell et al, 2009. 4 Chemerin mengganggu Insulin Signaling dan Ambilan Glukosa di Sel Otot Skeletal Inkubasi chemerin selama semalam di sel otot skeletal menyebabkan penurunan fosforilasi dan sintesis glikogen. Efek ini bergantung pada dosisnya, kalau dosisnya 250 ngml menyebabkan RI, sedangkan dosis 1 μgml menyebabkan penurunan fosforilasi oleh insulin. Chemerin dapat meningkatkan fosforilasi serine di IRS- 1 serta merangsang pengeluaran molekul adhesi lekosit seperti VCAM-1 dan ICAM-1 dari protein matrik seperti fibronektin, laminin, dan collagen IV. IRS-1 merupakan tempat beberapa kinase yang berefek kerja negatif terhadap insulin Diamond et al, 1994. Pemberian chemerin secara signifikan dapat menurunkan ambilan glukosa oleh insulin, tetapi tidak terhadap glukosa basal Sell et al, 2009. 5 Efek Chemerin terhadap NF-κB pathway dan mitogen-activatedprotein MAP kinases di sel otot skeletal. Chemerin dapat mengaktifkanMAP-kinase dan extracellularsignal-regulated kinase-½ ERK-½. Aktivasi kedua kinase ini mencapai maksimum sampai 30 menit kemudian menurun, sebaliknya aktivasi nuclear factor-kB NF- κB Universitas Sumatera Utara mencapai waktu lebih lama lagi sampai setelah 65 menit. Setelah 24 jam tidak terdapat peningkatan MAP kecuali ERK Sell et al, 2009. Untuk menganalisis peranan ERK dalam mengganggu signaling insulin adalah dengan cara melakukan inkubasi sel otot skeletal dengan inhibitor ERK spesifik Sell et al, 2009. Chemerin juga memengaruhi lipolisis di adiposit, sell 3T3-L1, merangsang pengeluaran kalsiumRoh et al, 2007, mengatur adipogenesis dan homeostasis pada tikus dan manusia Goralski et al, 2007, dan memunyai kemampuan antiinflamasi Yoshimura dan Oppenheim, 2008.Penting diketahui bahwa sekresi chemerin berhubungan negatif dengan sensitivitas insulin di adiposit. Jika chemerin lebih banyak dikeluarkan, akan menyebabkan sensitivitas insulin menjadi menurun terhadap lipogenesis insulin-stimulated antilipolysis Sell et al, 2009 gambar 2.8. Pada orang kurus chemerin terdapat lebih banyak di WAT dari pada BAT, karena diperlukan untuk proses diffrensiasi adipogenesis.Ada indikasi lain bahwa chemerin dan chemerin-R memunyai peranan dalam pembentukan WAT yang normal dan patologis seperti obesitas. Jika terjadi downregulation chemerin sewaktu perkembangan adiposit, terjadi penurunan ekpressi perilipin, glucose transport-4 GLUT-4, adiponektin, dan leptin Goralski et al, 2007. Chemerin tidak berbeda secara signifikan pada pasien diabetes tetapi berhubungan positip dengan IMT, LP, LDL, RI Bozaoglu et al, 2009, usia r=0,23, glukosa r=0,23, HDL r=-0,19, TG r=0,22, TDS r=0,40, TDD r=0,24 dan sejumlah faktor risiko simet r=0,47, dan berhubungan terbalik dengan HDL dan adiponektin Gambar 2.8 Pengaturan Respon Inflamasi dari Chemerin Aktif Universitas Sumatera Utara Keterangan Chemerin aktif dihasilkan dari pro-Chemerin yang diproses melalui serine proteases1. Chemerin langsung mengaktifkan sel-sel dengan cara mengikat ChemR23CMKLR1, sehingga terjadi migrasi sel dan perubahanpengaliran kalsium 2. Chemerin juga mengikat chemokine C-C motif dan receptor- like 2CCRL2 pada C-terminal sel ChemR23 3. Cystein proteasesmenyebabkan inhibisi chemerin Yoshimura dan Oppenheim, 2008. Bozaoglu et al, 2009.Pada obesitas viseral dengan inflamasi kronik derajat rendah terdapat peningkatan inflamasi sepertiC-reactive protein CRP,tumor necrosis factor- α TNF-α,dan interleukin-6 IL-6 Compher et al, 2008. Inflamasi kronik ini jelas merupakan faktor risiko RI dan Simet Xu et al, 2003, dan yang merupakan sumber utamanya adalah infiltrasi makrofag dari sirkulasi ke adiposit obesitas Cancello et al, 2005. Dalam mekanisme selular dan molukuler ini terdapat peranan chemerin yaitu dengan cara membantu makrofag berinteraksi langsung melalui reseptornya chemokine-like receptor- 1sebagai chemoattractant Zabel et al, 2006. Sehubungan peningkatan chemerin pada subjek obesitas dan diabetes ini, pemberian chemerin secara invitroakan memengaruhi RI di sel otot skeletal pada tingkat Insulin receptor substrate-1 IRS-1, protein kinases-B PKB, Glycogen synthase kinase-3 GSK-3, fosforilasi dan ambilan glukosa Sell et al, 2009.Chemerin disekresikan pada konsentrasi 15 ngml dari 10 6 sel, dan konsentrasi yang digunakan oleh sel otot skeletal adalah 250 ngml sampai 1 μgml. Dari 142 orang yang kurus konsentrasi serum chemerin adalah 249 ± 71 ngml Bozaoglu et al, 2007, dan pada perempuan obesitas IMT 48–55 kgm2 adalah 674±37 ngml data tidak dipublikasikan Sell et al, 2009. Konsentrasi chemerin di cairan asites pasien kanker ovarium, cairan sinovial pasien arthritis, sirkulasi plasma dan serum manusia dan tikus adalah 1,8-7,0 nM, 22 nM, 3,0-4,4 nM, dan 0,5-0,6 nM Roh et al, 2007. Pada PCOS, chemerin meningkat di serum p0,01, subkutan p0,05, omentum p0,01, pemberian insulin-glukosa p0,05, danpemberian metformin selama enam bulan dapat menurunkan chemerin p0,01 dibanding kontrol Tan et al, 2009. Inaktivitas fisik merupakan faktor risiko DM Tipe 2 Venables, 2009, dan latihan aerob dapat menurunkan adiposit dan RI pada obesitas Cancello et al, 2005. Telah banyak diketahui tentang bagaimana mekanisme adiposit menyebabkan RI dan meningkatkan sensitivitas insulin, tetapi belum ada laporan tentang efek latihan jasmani terhadap konsentrasi chemerin Ostergardet al, 2007. Latihan jasmani pada obesitas selama 12 minggu dapat menurunkan Chemerin p=0,02, LP p=0,009, persentase fat p=0,03, fat viseral p=0.03, fat subkutan p=0,01, GDP p=0,01, RI p=0,03, TG p=0,05, kolesterol total p=0,04, LDL p=0,05 dan TDS p=0,04 Saremi et al, 2010.Pada nilaicut-off 240 μgl, serum chemerin dapat mendiagnosis simet dengan sensitivitas 75 dan spesifisitas 67 Lehrke et al, 2009. Universitas Sumatera Utara Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa Chemerin memunyai peranan dalam mengatur adipogenesis, metabolisme adiposit dan juga dapat digunakan sebagai pengobatan baru pada obesitas, DM Tipe 2, dan PKV Goralski et al, 2007. b High sensitive C-reactive Protein hs-CRP hs-CRP adalah penanda sensitif inflamasi derajat rendah yang direkomendasikan untuk penelitian dan penggunaan di klinik Pearson et al, 2003. hs- CRP terlibat dalam patogenesis penyakit kronis termasuk penyakit jantung, diabetes, dan kanker. hs-CRP berkorelasi dengan parameter obesitas seperti IMT, LP, dan RPP. Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa penurunan BB dapat menurunkan level CRP Selvin et al, 2007. Pada orang sehat konsentrasi CRP adalah 0,25 mgdl, tetapi konsentrasi ini dapat meningkat sampai 50 mgdL sewaktu infeksi akut. Sebelum ada pemeriksaan hs-CRP, konsentrasi 1-100 mgdL yang dapat dideteksi. Dengan pemeriksaan hs-CRP dapat mendeteksi konsentrasi normal atau meningkat pada nilai 0,05-1,00 mgdL. Karena itu, pengukuran hs-CRP direkomendasikan untuk menganalisa inflamasi sistemik derajat rendah untuk menduga penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular Fritsma, 2001. Plasma hs-CRP juga dapat digunakan untuk memprediksi penyakit masa depan, seperti infark miokard MI dan strok Lange et al, 2006. Da ri beberapa penelitian terdahulu didapatkan ada hubungan CRP dengan komponen simet Ouchi et al, 2003. Penelitian pada subjek obesitas yang ekstrim IMT 54,7±12,6 kgm 2 Pengobatan dengan anti diabetes seperti biguanide metformin, tiazolidinedion, dan sulfonilurea dapat menurunkan konsentrasi CRP, tetapi mekanismenya belum jelas. Insulin, walaupun obat yang potensial tetapi tidak menurunkan hs-CRP Moran dan Romero, 2003. terdapat peningkatan yang signifikan konsentrasi IL- 6 dan CRP di vena porta Fontana, 2007. Jika CRP 3 terdapat risiko dua kali lipat kejadian vaskular dari padaCRP 1 mgLScirica, 2006. c Adiponektin Di sirkulasi adiponektin terdapat dalam beberapa bentuk isoform yang berbeda antara lain trimer, low-molecular weight hexamers dan high-molecular weight HMW 18 mers, yangmemunyai fungsi biologi tertentu Banga et al, 2008. Adiponektin bentuk Isoform HMW memunyai efek insulin- sensitizing sedangkan isoform hexamer dan trimermemunyai peranan efek sentral Wang et al, 2008. Adiponektin bekerja melalui dua reseptor transmembrane yaitu AdipoR1 dan AdipoR2, AdipoR1 lebih dominant di otot skeletal sedangkan AdipoR2 banyak terdapat di hati. Adiponektin bersifat antidiabetik karena memunyai kemampuan insulin-mimetic, insulin-sensitizing actions, anti-inflamasi dan anti aterosklerotik Kadowaki dan Yamauchi, 2005. Adiponektin meningkatkan pengeluaran energi dan oksidasi asam fat melalui aktivasi AMP-activated protein kinase AMPK, dan juga ekpressi gen PPAR- γ, CD36, acyl-coenzyme oxidase, dan uncoupling protein 2 Kadowaki dan Yamauchi, 2005. Adiponektin memperbaiki profil metabolik dengan cara menurunkan infiltrasi makrofag di jaringan fat, sama dengan Universitas Sumatera Utara agonis PPAR- γKim et al, 2007. Thiazolidinedion meningkatkan sirkulasi adiponektin 2-3 kali lipat terutama bentuk HMW dan memperbaiki RI dengan cara mengubah fat ektopik ke subkutan Rasouli et al, 2006. Adiponektin memunyai efek vaskuloprotektif melalui peningkatan produksi NO endotel atau memodulasi molekul adhesi dan scavenger reseptor Kadowaki dan Yamauchi, 2005, dan di perifer memunyai efek mengatur homeostasis Kadowaki et al, 2008 gambar 2.9. Gambar 2.9 M ekanisme Anti Aterogenik Adiponektin Adiponektin memunyai peranan terhadap kejadian RI dan aterosklerosis, yang diketahui dengan cara adiponectin gene knockout KO pada transgenic mouse models.Maeda et al 2002 menunjukan bahwa pada adiponectin-KO miceterdapat keterlambatan klirens ALB di plasma, rendahfatty-acid transport protein-1mRNA di otot, tinggi TNF- α mRNA di adiposit dan di plasma.Adiponektin terdapat di plasma protein dalam jumlah besar dan berkorelasi negatif dengan IMT Kadowaki dan Yamauchi, 2005. Beberapa penelitian telah menghubungkan hipoadiponektin dengan diabetes Weyer et al, 2001, hipertensi Chow et al, 2007, aterosklerotik, dan disfungsi endotel Kadowaki dan Yamauchi, 2005. Penelitian juga mendapatkan bahwa HMW oligomerberhubungan terbalik dengan risiko diabetes Heidemann et al, 2008. d Leptin Leptin leptos, thin adalah hormone 167-amino acid yang dikeluarkan oleh adiposit yang berfungsi mengatur asupan makanan dan pengeluaran tenaga Zhang at al, 1994. Di sirkulasi leptin meningkat pada keadaan makan berlebih dan menurun pada saat lapar. Keadaan tanpa leptin atau mutasi gen reseptor Universitas Sumatera Utara akan menyebabkan hiperfagia dan obesitas pada binatang percobaan Friedman dan Halaas, 1998 dan manusia Farooqi et al, 2007. Efek dari leptin diatur oleh reseptor yang terletak di sistem saraf pusat, adiposit, dan sel endosit. Reseptor leptin termasuk reseptor klas I. Reseptor inidirangsang oleh signal transducer activator of transcription-3 STAT3 pathway dan insulin receptor substrate phosphoinositide- 3 kinase pathway.STAT3memunyai peranan penting dalam mengatur asupan makanan, produksi glukosa hati, dan sekresi gonadotropin. Pemberian leptin secara infus di hipotalamus menyebabkan penekanan lipogenesis adiposit melalui aktivasi phosphoinositide-3 kinase pathway, sistem syaraf simpatis, dan sistem endocannabinoid Buettner et al, 2006. Gambar 2.10 Mekanisme kerja Leptin dan adiponektin Yamauchi et al, 2001 Leptin bekerja melalui melanocortin system arcuate nucleus dengan cara menghambat 5’AMP-activated proteinkinase yang menyebabkan rasa lapar menurun, merangsang pengeluaran energi, meningkatkan hormon pertumbuhan,dan reproduksi. Di jaringan perifer leptin meningkatkan oksidasi fat hati dan lipolisis otot skletal dan adiposit Havel, 2004. Leptin juga mengatur respon immune T-cell, merangsang proliferasi sel T-helper, dan meningkatkan produksi sitokin proinflamasi Lord et al, 1998. Dari kajian diketahui bahwa latihan jasmani tidak memunyai efek akut atau kronik terhadap leptin manusia Russe et al, 1997, sedangkan penelitian lain mendapatkan penurunan leptin seiring dengan penurunan BB Xenachis et al, 2001 gambar 2.10.Faktor lain yang berhubungan dengan obesitas adalah Fetuin-A alpha2-Heremans-Schmid glycoprotein.Fetuin-A terdapat dalam jumlah besar di protein serum Stefan et al, 2006 yangdikeluarkan oleh hati Kalabay et al, 1998 dan gennya pada manusia terletak pada Universitas Sumatera Utara chromosome 3q27 yang telah di map sebagai tempat yang rentan menjadi DM Tipe 2 Vionnet et al, 2000. Dari kajianpada binatang percobaan, fungsi fetuin-A adalah mencegah aktivitas insuline receptor tyrosinekinase di otot dan hati Kalabay et al, 1998 dan Mathews et al, 2002. Pada manusia kurang jelashubungan antara fetuin-A, obesitas, resistensi insulin, NAFLD, dan simetgambar 2.11. Gambar 2.11 Efek Fetuin-A Summarized: Tjokroprawiro 2010 Ada kajian yang melaporkan hubungan fetuin dengan obesitas Stefan et al, 2006 tetapi kajian tersebut bersifat potong lintang dan banyak perancu, sehingga diperlukan kajian longitudinal. Kajian lain menyatakan fetuin-A berhubungan signifikan dengan TDS r=0,50, TDD r=0,41, HOMA r=0,28, HDL r=-0,31, dan LP r=0,36 Reinehr dan Roth, 2008.

2.2.6 Komplikasi Medik Obesitas