Prevalensi Simet Patofisiologi Sindroma Metabolik Simet .1 Definisi

besar walaupun kelihatan tidak obesitas. Perobahan pola hidup yang berhubungan dengan penyakit simetterdiri dari Stage O: pola hidup sehat; Stage 1: pola hidup tidak sehat; Stage 2: obesitas sentral; Stage 3: Simet; prediabetes; obesitas pada remaja; dan Stage 4: penyakit jantung kardiovaskular; DM Tipe 2; strok; dan lain-lain gambar 2.1. Gambar 2.1Lifestyle Related Disease and the Staging of Obesity Illustrated: Tjokroprawiro 2005-2010

2.1.2 Prevalensi Simet

Prevalensi simet bergantung kepada definisi yang digunakan, suku dan kebangsaan. Prevalensi simet di AS menurut National Health and Nutrition Examination Survey NHANES dari 8.814 orang yang berumur 20-29 dan 60-69 tahun adalah 7 dan 40 Ford et al, 2002. Sebaliknyadari Singapore Cardiovascular Cohort Study dengan kriteria IDF dan AHANHLBI dari 4.334 orang adalah 17,7 dan 26,2. Kajian ini juga menunjukan bahwa angka pada etnik India lebih tinggi dari angka untuk etnik Cina dan etnik Melayu Lee et al, 2007.

2.1.3 Patofisiologi

Di seluruh dunia dalam dua dekade terakhir, terjadi peningkatan simet yang besar, tetapi patogenesisnya masih diperdebatkan apakah simet termasuk sindroma atau independen sebagai faktor risiko PKV Kahn et al, 2005. Menurut Zimmet et al 2001 secara global simet berhubungan dengan epidemi obesitas dan Universitas Sumatera Utara diabetes maka dinamakan “diabesity” Grundy et al, 2004. Patofisiologi simet dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain RI, obesitas, hipertensi, peranan endoplasmic reticulum ER, genetik, resistensi leptin, disfungsi sel- β dan endotel, overweight, aktivitas simpatis, penurunan respon serotonergik, sistem andocannabinoid, danfetus. a Resistensi Insulin RI Berdasarkan konsep lama, insulin adalah molekul pleiotropik berpengaruh terhadap ambilan asam amino, sintesis protein, proteolitik, adiposit, lipolisis, trigliserid, lipoprotein lipase, VLDL, sekresi TG, ambilan glukosa, sintesis glikogen hati, dan produksi glukosa endogen Pacini, 2006. Seseorang dinyatakan mengalami RI apabila ada gangguan metabolisme glukosa, respon abnormal terhadap tes toleransi glukosa, dan penurunan insulin dalam menghambat produksi glukosa endogen secara euglycemic clamp technique. K b arakteristik kelainan ini terdapat padaoverweight atau obesitas Bravata et al, 2004, sedentari Mayer-Daviseralal et al, 1998,mengkonsumsi diet tinggi fat jenuh atau total Vessby et al, 2001. Obesitas sebagai Motor Penggerak RI c Peningkatan prevalensi obesitas diseluruh dunia kemungkinan adalah penyebab peningkatan terjadinya RI, simet, PJK, dan DM Tipe 2 Ginsberg, 2000. Secara khusus, kombinasi antara obesitas, fisik inaktif, dan mengkonsumsi diet aterogenik dipercaya menyebabkan RI Grundy et al, 2005. Permulaan RI adalah normoglisemia dengan sedikit peningkatan massa sel- β dan atau peningkatan sekresi insulin Weir et al, 2007. Sebagai faktor dominan dalam proses ini adalah glukosa Terauchi et al, 2007 dan faktor genetik Goodarzi et al, 2007. Namun, setelah menjadi DM Tipe 2 terjadi penurunan kapasitas sekresi insulin dan pengurangan massa sel- β Wajchenberg, 2007. Jika peningkatan fungsi dan massa sel- β berhasil dalam jangka waktu lama menghadapi obesitas dan RI, DM Tipe 2 dapat dicegahmeskipun sebagai konsekuensi terjadi hiperinsulinemia. RI di adiposit Secara khusus, pembesaran adiposit menghasilkan peningkatan asam fat bebas ALB Randle et al, 1963. Dalam kondisi normal, insulin mampu menghambat lipolisis di adiposit. Namun, pada keadaan RI insulin tidak mampu menekan lipolisis tersebut, dan terjadi peningkatan pelepasan ALB ke plasma Eckel et al, 2005. Proses ini diatur oleh hormon sensitive lipase HSL Kraemer-Shen, 2002, tetapiada bukti terbaru menunjukkan bahwa peranan adiposit adalah 95 dan HSL hanya sebagai faktor tambahan Schweiger et al, 2006. Adiposit viseral lebih sensitif terhadap rangsangan lipolisis katekolamin dibanding adiposit subkutan Large-Arner, 1998, dan Universitas Sumatera Utara aliran venanyadari adiposit viseral menuju ke sistem portal secara langsung Arner, 1998. Akibatnya, hati menerima ALB yang berlebihan dan mengakibatkan insulin menjadi resisten teori Portal Bergman et al, 2007. RI di hati menyebabkan kerja insulin menjadi terganggu Bergman et al, 2007, kemudian terjadi peningkatan pengeluaran glukosa, sintesis sitokin proinflamasi, gangguan metabolisme lipoprotein Gonzalez-Baro, 2007, danpeningkatan degradasi apo-B Ginsberg et al, 2005. Selain itu, sekresi insulin yang meningkat hiperinsulinemia menyebabkan peningkatan reabsorpsi natriumdiginjal, peningkatan aktivitas sistem saraf simpatik, akibatnya terjadi hipertensi Lewis et al, 1996. Hipertrigliseridemia biasanya terkait dengan penurunan HDL dan perpindahan cholesteryl ester dari inti triglyceride- rich lipoproteins ke HDL yang dikatalisasi oleh enzim cholesteryl ester transfer protein CETPMurakami et al, 1995. Cara lain adiposit berkontribusi terhadap patofisiologi simet adalah melalui pelepasan sitokin proinflamasi yang berlebihan seperti plasminogen activator inhibitor-1 PAI-1, ALB, leptin, resistin, dan penurunan adiponektin Gustafson et al, 2007 d . Sebagai signal efferent, adiposit mengeluarkan berbagai reseptor hormon tradisional seperti insulin, glukagon, glukokortikoid, tiroid dan katekolamin. Adiposit juga mengoordinasikan berbagai proses metabolik termasuk metabolisme energi dan fungsi neuroendokrin Carr et al, 2004. Adiposit viseral terutama di omentum dan mesenterium yang dialiri oleh Vena porta memunyai keunikan karena lipolitiknya lebih tinggi dari pada adiposit lain Benthem et al, 1999. RI pada Otot e Di otot, peningkatan ALB plasma mengganggu siklus antara glukosa dan asam fat. Ada juga hipotesis yang menyatakan bahwa akumulasi trigliserid di otot rangka memunyai peranan langsung terhadap etiologi RI dan tingkat sensitivitas insulinRandle et al, 1963. Hipertensi dan RI Ada beberapa mekanisme yang menghubungkan RI dengan hipertensi Ferrannini etal,1987. Pertama, pemberian insulin secara intravena menyebabkan peningkatan reabsorpsi natrium di ginjal DeFronzo et al, 1975, sedangkan pemberian asam fat secara intravena di Vena porta menyebabkan vasokonstriksi relatif dan aktivasi sistem saraf simpatik,selanjutnya menyebabkan kenaikan TD pada hewan percobaan Tripathy et al, 2003. Kedua, RI juga meningkatkan aktivitas sistem saraf simpatik Anderson et al, 1991 melalui mekanisme peningkatan angiotensinogen, karena adiposit merupakan sumbernya Kim et al, 2006 kemudian terjadi hiperaldosteronisme Vogtet al, 2007. Universitas Sumatera Utara f Peranan Endoplasmic Reticulum ER ER bertanggung jawab menjaga dan menyalurkan suatu protein. Pada keadaan stres ER terjadi penumpukan protein di lumen Iwawaki et al, 2004,peningkatan aktivitas c-Jun N- terminalkinase g Saiki et al, 2007, fosforilasi serin di IRS-1 dan selanjutnya menyebabkan RI dan Simet Polotsky, 2007. Ada bukti walaupun lemah, bahwa genetik berhubungan dengan simet. Beberapa review menyatakan bahwa predisposisi menjadi simet terjadi akibat dari gen multipel atau gen spesifik tertentu seperti 11-hydroxysteroid dehydrogenase, adiponektin,dan 3-adrenergic receptor Draper et al, 2002. Pada tahun 1962 diperkenalkan gen thrifty, yaitu seseorang yang hidup pada lingkungan dengan ketersediaan makanan tidak teraturcukup, menggunakan kelebihan simpanan energi secara maksimal untuk kelangsungan hidupnya Neel, 1999. Kajian dari 163 penduduk yang memunyai risiko tinggi obesitas, DM Tipe 2, dan dislipidemia di Yucatan Mexico, terdapat gen insulin yang berhubungan dengan simet Sanchez-Corona et al, 2004. Dari Insulin Resistance Atherosclerosis Study IRAS diperoleh hubungan sensitivitas, disposisi, dan respon insulin terhadap glukosa di kromosom 11 dan 12 secara signifikan Rich et al, 2004. Dari Oman Family Studydiperoleh bahwa BB, IMT, dan HDL dipengaruhi oleh genetik, sedangkan RI, obesitas sentral, TDD dan TG dipengaruhi oleh faktor lingkungan Bayoumi et al, 2007. Faktor Genetik h Resistensi Leptin Hiperleptinemia dan resistensi leptin dapat mengatur sensitivitas insulin Leyva et al, 1998. Kajian dari beberapa populasi mengindikasikan bahwa hiperleptinemia merupakan komponen tambahan dari simet atau sindroma yang belum diketahui Zimmet et al,1996. Peningkatan sirkulasi leptin sebagai penanda resistensi leptin sering terdapat pada obesitas. Pada manusia keadaan ini tidak tergantung pada RI Mantzoros et al, 1998 dan PKV Soderberg et al, 1999. i Disfungsi Sel- β Gangguan awal pengeluaran insulin diduga terjadi sejak lahir, sedangkan usia, sedentari, lingkungan, dan makanan yang tinggi kalori sebagai penyebab tubuh menjadi gemuk terutama di viseral. Gangguan sekresi dan penurunan sensitivitas insulin juga menurunkan signal ke susunan syaraf pusat SSP untuk meregulasi BB. Karena itu, disfungsi sel- β merupakan prediktor risiko PKV dibanding sirkulasi insulin gambar 2.2 Universitas Sumatera Utara Gambar 2.2 Patofisiologi Simet dan RI Keterangan ALB dilepaskan dalam jumlah besar oleh adiposit yang membesar. ALB meningkatkan produksi glukosa, trigliserid dan sekresi VLDL dari hati. Kelainan dari lipidlipoprotein bisa menyebabkan penurunan HDL dan meningkatkan LDL. Selain itu, ALB juga menurunkan sensitivitas insulin di otot dengan cara mencegah ambilan glukosa oleh insulin. Kelainan lainnya adalah penurunan pembentukan glikogen dan penumpukan lipid. Peningkatan sirkulasi glukosa dan ALB akan meningkatkan sekresi insulin atau hiperinsulinemia, meningkatkan reabsorbsi natrium dan aktivitas susunan syaraf,kemudian menyebabkan hipertensi.Peningkatan RI menyebabkan efek parakrin proinflamasi yang menghasilkan IL-6 dan TNF- α, akibatnya terjadi peningkatan lipolisis, ALB, IL-6, glukosa hati,dan sitokin. Sitokin dan ALB juga meningkatkan produksi PAI-1 dan protrombotik, sedangkan adiponektin menurun Eckel et al, 2005. j Disfungsi Endotel Universitas Sumatera Utara Nitric oxide NO endotel memunyai peranan penting dalam mengatur vaskuler, aktivitas platelet, adhesi leukosit, dan aterosklerosis. Semua risiko aterosklerosis di koroner Schachinger et al, 2000 atau di perifer Heitzer et al, 2001 seperti diabetes melitus, hipertensi dan merokok kronis berhubungan dengan disfungsi vasodilatasiendotel Joannides et al, 1995. Untuk menguji hipotesis bahwa obesitasRI mengganggu vasodilatasi endotel adalah dengan mempelajari efek aliran darah ke kaki setelah pemberian metacholine intrafemoral Endotelium- dependent atau natrium nitroprusside Endotelium-independent, kemudian dilakukan euglycemic hiperinsulinemia Steinberg et al, 1996 . Hasil dari penelitian tersebut menunjukan bahwa obesitasRI berhubungan dengan gangguan vasodilatasi endotel. Data tersebut juga menggarisbawahi peranan NO endotel sebagai mekanisme potensial yang bertanggung jawab menghubungkan insulin dengan vasodilatasi. NO otot dihasilkan oleh endotel vaskular Enos Singh dan Evans, 1997 dan miosit nNOS Knowles dan Moncada, 1992 . Insulin mengaktifkan sinyal di sel endotel secara langsung,melalui insulin receptor substrate-1 IRS-1,phosphatidylinositol 3-kinase, protein kinase-B,dan fosforilasi Zeng et al, 2000, kemudian meningkatkan produksi cyclic guanosine monophosphate cGMP dan merangsang sintesis NO Bergandi et al, 2003 Plasma asymmetric dimethyl-arginine ADMA meningkat pada subjek sehat dengan kelainan metabolik ateroslerotik dan disfungsi endotel seperti gagal ginjal Al Banchaabouchi et al, 2000,hipertensi essensial Surdacki et al, 1999, diabetes Abbasi et al, 2001, RI Stuhlinger et al, 2002, dan hipertrigliseridemia Lundman et al, 2001. Monosit dari pasien yang tinggi ADMA cendrung lebih adhesif terhadap sel endotel Chan et al, 2000. Telah . diteliti efek ADMA denganmemberikan dosis 3 mg sampai dosis maksimum 250 mg, secara intravena, invivo, plasebo- kontrol, dan double-blind, terhadap kardiovaskular dari sukarelawan sehat. Hasilnya secara signifikan terjadi penurunan denyut dan output jantung sebesar 9,2 dan 14,8, serta meningkatkan TD sistemik Achan et al, 2003. Jika sel otot vaskular dan endotel manusia di rendam didalam glukosa dengan konsentrasi 25,5 mmoll selama 48 jam, akan menyebabkan konsentrasi ADMA meningkat di sel supernatan, disertai penurunan enzim dimethylarginine dimethylaminohydrolase DDAH dan cGMP Lin et al, 2002. Pengobatan dengan rosiglitazon, metformin, atau dikombinasi dengan sulfonilurea terhadap pasien DM Tipe 2 yang tidak terkontrol, akan meningkatkan sensitivitas insulin dan mengurangi konsentrasi ADMA plasma k Overweight dan Aktivitas Simpatis Asagami et al, 2002. Faktor lingkungan seperti stress, masalah sosial, dan depresi akan meningkatkan sekresi kortisol melalui axis hypothalamus-pituitary-adrenal HPA.Telah dilakukan pemeriksaan secara random terhadap populasi usia pertengahan, bahwa overweight, aktivitas simpatis dan rangsangan hipotalamus dapat menyebabkan simet RI, obesitas sentral, dislipidemia, dan hipertensi selanjutnya menjadi DM Tipe 2 Bjorntorp et al, 1999. Hipotesis lain yang dapat diterima adalah bahwa pemberian asam amino rantai panjang secara intra vena ke hati akan mengaktifkan axis HPA dan simpatis Benthem et al, 1999, peningkatan denyut nadi kemudian menjadi simet Stern et al, 1992. Dari data tersebut membuktikan bahwa ketidakseimbangan susunan syaraf otonom SSO dapat menyebabkan DM Tipe 2, dislipidemia, hipertensi dan obesitas viseral Buijs et al, 2006. l Penurunan Respon Serotonergik Universitas Sumatera Utara Dasar mekanisme serotonergik adalah hubungan antara gangguan efektif contoh depresi mayor dan risiko kardiovaskular Escolar et al, 2005. Dari pemeriksaan terhadap 270 partisipan diketahui bahwa prolaktin yang rendah berhubungan secara signifikan dengan IMT, TG, glukosa, insulin, peninggian TDS dan TDD, RI, dan inaktivitas Muldoonet al, 2004. m Overaktivitas Sistem Andocannabinoid Karakteristik sistem andocanabinoid adalah sistem yang mengatur homeostasis energi, metabolisme fat dan glukosa, semuanya memunyai efek terhadap risiko kardiometabolik Pagotto et al, 2006. Signal sistem andocanabinoid terdapat di beberapa tempat termasuk di adiposit, hati, saluran cerna selanjutnya ke sentral otak hipotalamus, forebrain dan brainstem Di Marzo et al, 2005. Aktivasi sistem andocanabinoiddapat menyebabkan peningkatan BB, lipogenesis, RI, dislipidemia, dan gangguan homeostasis glukosa. Percobaan pengobatan dengan inhibitor andocannabinoid rimonobant terhadap pasien obesitas, ternyata tidak hanya menurunkan BB tetapi juga menurunkan TD, memperbaiki sensitivitas insulin dan dislipidemia selanjutnya menurunkan prevalensi simet Pi- Sunyer et al, 2006. n Faktor Fetus Hipotesis lain yang telah diperkenalkan bahwa simet telah terjadi sewaktu berada di dalam uterus Hales dan Baker 1992. Kekurangan nutrisi fetus sewaktu pertengahan sampai akhir kehamilan dipercaya dapat menyebabkan pertumbuhan disproposional fetus yang kemudian menjadi simet. Peningkatan risiko obesitas juga terjadi pada bayi BB lahir rendah, dari ibu perokok dan hipertensi Power et al, 2002. Hal ini menyatakan bahwa bayi BB lahir rendah merupakan fenotip gen thrifty Hong et al, 1997. Dari kajian lain disebutkan bahwa pemberian diet tinggi protein dan rendah karbohidrat diet Atkin sewaktu hamil berhubungan dengan peningkatan TD, glukosa, dan hormon stres pada bayi Herrick et al, 2003.

2.2 Obesitas