peningkatan angka kematian obesitas yang sama dengan PKV Hu et al, 2004, sedangkan dari dua kajian prospektif lain dari orang Eropah, jika ada simet pada PKV dan PJK, diprediksi terjadi peningkatan
mortalitas Lakka et al, 2002. Obesitas berhubungan dengan beberapa penyakit termasuk DM, hipertensi, dislipidemia, penyakit jantung koroner PJK, dan gagal jantung kongestif Must et al, 1999. Dari yang
berumur 18-85 tahun, IMT yang optimal untuk kulit putih dan kulit hitam adalah 23-25 kgm
2
dan 23-30 kgm
2
Fontaine et al, 2003.
2.2.1 Prevalensi Obesitas
Menurut Third National Health and Nutrition Examination Survey NHANES III prevalensi simet di USA pada usia 20 dan 60 tahun adalah 23 dan 40 Ford et al, 2002 dan prevalensi overweight IMT: 25-
29,9 kgm
2
Tabel 2.3 Klasifikasi overweight dan obesitasSummarized: Tjokroprawiro, 2010 dan obesitas IMT30 lebih kurang 66 Carroll et al, 2006. Di Indonesia prevalensi
overweight dan obesitas adalah 8,8 dan 10,3 Riskesdas, 2007, sedangkan prevalensi overweight di Medan adalah 51,0 Survey Penyakit Degeneratif, 2006. Pada tahun 1998-2000 terjadi peningkatan
prevalensi obesitas sebesar 23,0-30,5 pada laki-laki dan perempuandari semua kelompok umur Flegal et al, 2002. Akibatnya prevalensi simet juga meningkat Ford et al, 2004. Klassifikasi IMT dan LP
dilihat pada tabel 2.3.
ASK-DNC
CLASSIFICATION OF OVERWEIGHT AND OBESITY by
Body Mass Index BMI, Waist Circumference WC, and Associated Disease Risk
NHLBI, ATP-III, NCEP, NIH 2001, PERKENI 2006, Summarized : Tjokroprawiro 2010
2A
Based on BMI kgm
2
and OBESITY CLASS WEIGHT CLASS, BMI, and OBESITY CLASS
18.5 18.5 – 24.9
25.0 – 29.9 OBESE I : 30.0 – 34.9
OBESE II :35.0 – 39.9 OBESE III : 40
WESTERN-BMI
Based on WC : INCREASED WC CAN BE A MARKER FOR INCREASED RISK EVEN
PERSONS OF NORMAL WEIGHT
— —
INCREASED HIGH
VERY HIGH EXTREMELY HIGH
— —
INCREASED HIGH
VERY HIGH EXTREMELY HIGH
MEN 102 cm WOMEN 88 cm
MEN 102 cm WOMEN 88 cm
UNDERWEIGHT NORMAL
OVERWEIGHT - WITH RISK
- OBESE-I - OBESE-II
18.5 18.5 – 22.9
23.0 23.0 – 24.9
25.0 – 29.0 30
INDONESIAN-BMI
WC cm: MEN 90, WOMEN 80 Risk for T2DM, HYPERTENSION, and CARDIOVASCULAR DISEASE
Seidel 2010: 1. WC Alone Could Replace Both WHR and BMI as a Single Risk Factor for All–Cause Mortality 2. WC and WHR seem to be Better Indicators of All – Cause Mortality than BMI
Cara yang tepat untuk menentukan fat viseral adalah dengan computerized tomography CT dan magnetic
Universitas Sumatera Utara
resonance imagingMRI tetapi cara ini mahal dan tidak praktis digunakan di klinik. Cara yang mudah adalah dengan mengukur LP NIH, 1998.
2.2.2 Etiologi Obesitas
Etiologi obesitas adalah dismorfik genetik, predisposisi genetik, faktor lingkungan, pengeluaran energi yang rendah, peptida dan neurotransmitter, kelainan hipotalamus, obat-obatan, faktor sosial, asupan tinggi
energi dan fat, inaktivitas, dan faktor psikologik. Kelainan dismorfik genetik terdapat pada kelainan seperti Prader-Willi syndrome, Bardet-Biedl syndrome, Simpson-Golabi-Behmel syndrome, Cohen’s
syndrome, Carpenter’s syndrome, dan lipodystrophy. Sebagai penyebab utamanya adalah genetik. Kelainan ini jarang dan terdapat pada seseorang dengan obesitas sedang atau berat.Kombinasi predisposisi
genetik dengan faktor lingkungan sering menyebabkan obesitas. Dari penelitian di klinik maupun binatang percobaan diketahui bahwa mekanisme genetik dapat mengatur asupan makanan, pengeluaran energi, dan
distribusi fat Bouchard et al, 1990. Leptin adalah protein yang berasal dari adiposit dan plasenta, berfungsi merangsang otak untuk
mengatur simpanan fat. Jika terjadi defisiensi obob atau defek reseptor dbdb leptin, akan terjadiobesitas pada tikus. Leptin dapat juga menyebabkan penurunan BB pada tikus obob, tikus
normaldantikus yang diberi diet tinggi fat. Para peneliti memunyai teori bahwa diet tinggi fat dapat mengubah set-point BB dengan cara menghambat kerja leptin Frederich et al, 1995. Dua hormon otak
lain seperti glucagon like factor-1 dan urocortin dapat menekan nafsu makan Spina et al. 1996. Baru- baru ini ditemukan peptide lain orexin yang terdiri dari dua bentuk dan berfungsi mengatur perilaku
makan tikus, peptideini dihasilkan oleh sel hipotalamus lateral. Eliminasi reseptor melanocortin-4 pada tikus dapat menyebabkan obesitas massif. Berdasarkan hal diatas disimpulkan bahwa melanocyte-
stimulating hormone mungkin memunyai peranan dalam mengatur asupan makanan Sakurai et al, 1998. Sistem syaraf simpatis mengatur pengeluaran energi dengan cara mempertahankan tingkatan
metabolik sekitar set-point tertentu Leibel,1990. Jika ada peningkatan asupan makanan, respon pengeluaran energi tubuh juga meningkat, untuk mencegah penyimpanan makanan yang berlebihan
Wilmore et al, 1994. Ada teori bahwa pasien memunyai set-point yang tinggi terhadap BB dan adiposit total Keesey dan Powley, 1985.
Neurotransmitter dan beberapa peptida gastrointestinal seperti kolesistokinin, enterostatin, dan glukagon memengaruhi hubungan otak dengan saluran cerna dan adiposit sebagai penyebab obesitas. Fungsi utama
serotonin adalah menekan rasa lapar dan makan, sedangkan antagonis serotonin meningkatkan nafsu makan Morley, 1987. Kelainan atau lesi di daerah ventromedial hipotalamus menyebabkan hiperfagia,
Universitas Sumatera Utara
menurunkan aktivitas fisik, dan obesitas. Faktor lingkungan seperti faktor sosial, diet tinggi kalori, inaktivitas, faktor psikologik,dan obat-
obatan antara lain antipsikotik, antideppresant, anti epilepsi, insulin, glukokortikoid, dan sulfonylurea dapat menyebabkan seseorang menjadi obesitas walaupun tanpa riwayat keluarga obesitas Namnoum,
1993. Faktor sosial ekonomi rendah, kultur dan etnik jugaberhubungan dengan obesitas seperti perempuan African-American, Native dan Latin Americanmemunyai insiden obesitas yang tinggi Sobal et
al, 1989. Asupan tinggi energi dan fatberhubungan dengan obesitas. Diet yang mengandung fat secara
langsung berhubungan dengan asupan energi karena merasa sedikit kenyang dibandingkan diet protein dan karbohidrat Weststrate, 1995 walaupun kandungan kalori dari fat lebih dua kali lipat dibandingkan
dengan protein dan karbohidrat 9 : 4 kkalgram. Pada pertengahan abad ini kandungan fat dari diet orang Amerika meningkat Stunkard, 1996, tetapi sekarang mulai menurun kembali Popkin et al, 1996.
Inaktivitas pada masyarakat telah meningkat, sebagai contoh penggunaan komputer, telefon, televisi, pengering pakaian dan rambut, telah menurunkan pengeluaran energi untuk bekerja dan bermain.
Gaya hidup santai ini menyebabkan overweight dan risiko menjadi sakit Andersen et al, 1997. Aktivitas fisik jelas dapat menurunkan mortalitas walaupun ada faktor genetik dan keluarga Kujala et al, 1998.
Pada usia lanjut direkomendasikan bahwa tingkatan aktivitas fisik harus disesuaikan dengan usia untuk mencegah penurunan BB yang tidak diinginkan Williams, 1997.
Faktor psikologis dan emosi yang terganggu termasuk penurunan mood atau depresi dapat menyebabkan makan berlebih Felitti, 1993. Beberapa pasien obesitas melaporkan bahwa kecemasan
mengubah perilaku mereka menjadi makan berlebih. ParaPsikiatrist juga melaporkan bahwa kelainan makan berlebih menyebabkan 20-30 obesitas yang memerlukan pengobatan Wilson et al, 1993.
2.2.3 Diagnosis obesitas
Cara mudah mendiagnosisoverweight dan obesitas adalah dengan mengukur IMT, caranya BB kg dibagi TB kuadrat m
2
. Cara ini lebih dipercaya dalam mengukur adiposit dibanding tabel BB terhadap tinggi badan, walaupun keduanya tidak secara langsung mengukur fat tubuh Kraemer et al,
1990. Hubungan IMT dan fat tubuh bergantung pada usia dan jenis kelamin bukan pada etnik Gallagher et al, 1996. Cara lain untuk menentukan obesitas adalah mengukur rasio pinggang-panggul RPP. RPP
berhubungan positif dengan GDP dan risiko DM Tipe 2 Carey et al, 1997, sedangkan LP berhubungan
Universitas Sumatera Utara
dengan kenaikan risiko PKV Han et al, 1995.
2.2.4 Inflamasi Adiposit
Adipogenesis adalah proses dimana sel precursor preadipocytes berdiffrensiasi menjadi adiposit matang. Sewaktu diffrensiasi terjadi perubahan morfologi, perkembangan sel, akumulasi fat, perubahan sensitivitas
insulin, dan ekspressi adipokin Rosen et al, 2006. Pembesaran massa adiposit ini merupakan kompensasi terhadap defek kerja insulin Virtanen et al, 2005. Setiap massa adiposit memunyai ekpressi
gen yang spesifik dan merespon secara berbeda terhadap makanan, hormon, dan tempratur. Secara metabolik, adiposit aktif yang terdapat di intra abdomen, intra muskular, perivaskular dan epikardial
memunyai fungsi menyediakan kebutuhan energi untuk organ vital seperti hati, jantung, pembuluh darah, dan otot skletal. Namun, adiposit yang di omentum bertindak sebagai sensor untuk meregulasi bahan
makanan yang dimakan dan menyalurkannya dari hati ke tubuh dengan perantaraan neuron otonom Kreier et al, 2006. Selain letak anatomisnya, perbedaan utama antara adiposit di viseral dan subkutan
adalah dalam hal respon anabolik, efisiensi, proliferasi, dan diffrensiasi secara invitro Van et al, 2004.
Adiposopathy adalah Pada mamalia adiposit terdiri dari 2 jenis, yaituwhite adipose tissue WAT dan brown adipose
tissue BAT.WAT dan BAT dibagi atas dasar karakteristik metabolik. Fungsi WAT terutama menyimpan kelebihan energi untuk kebutuhan berikutnya, sedangkan BAT sebagai organ pembuang energi. Pada tikus
percobaan, BATmemunyai peranan penting untuk mencegah dan mengurangi obesitas melalui peningkatan pembuangan energi dan produksi panas. Peranan BAT pada manusia belum jelas, karena jumlahnya
menjadi berkurang drastis pada bayi yang baru lahir, sedangkan pada orang dewasa 1 BAT berbanding100- 200 WAT Oberkofler et al, 1997.
penumpukan adiposit patogen yang ektopik akibat balans energi positif, sedentari, genetik, dan lingkungan.Manifestasinya adalah kombinasi adiposit yang hipertrofi dan ektopik
terutama di viseral. Kombinasi inimenyebabkan gangguan immun dan metabolik Bays, 2009. Adiposit memunyai ukuran sel yang bervariasi secara dramatis. Diameter sel bisa menjadi sekitar sepuluh kali
lipat dan volumenya menjadi seribu kali lipat. Ukuran ini memengaruhi tingkat peradangan, mobilisasi lipid, dan pola sekresi adipokin Weyer et al, 2000.Penyebaran adiposit yang berada di perut disebut
android obesitypattern dan yang berada di sekitar pinggul dan paha disebut gynoid obesity pattern. Dari beberapa penelitian diketahui bahwa bentuk android sering menggambarkan penumpukan fat di organ
viseral yang berhubungan dengan gangguan metabolik termasuk dislipidemia, hipertensi, dan intoleransi glukosa Kissebah dan Krakower, 1994.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.3 Mekanisme infiltrasi makrofag ke adiposit
Ada dua bentuk makropfag di adiposit yaitu makrofag tipe M1 yang berfungsi mengeluarkan TNF- α, IL-6, dan meningkatkan inflamasi Lumeng et al, 2007, sedangkan makrofag tipe M2 berfungsi
mengeluarkan sitokin antiinflamasi seperti IL-10 dan memperbaiki jaringan Gordon et al, 2005. Kedua makrofag tersebut menurun dengan penurunan BB Cancello et al, 2005. Dalam beberapa situasi,
makrofag dapat meningkat hingga 40 di adiposit Weisberg et al, 2003. Mekanisme mobilisasi makrofag belum jelas, kemungkinan melibatkan sekresi molekul kemotaksis dan salah satu diantaranya
adalah C-C motif chemokine ligand 2 CCL2 yang dikenal sebagai monocyte chemoattractant protein-1 MCP-1. CCL2 merupakan ligan utama C-C motif chemokine receptor 2 CCR2 Charo et al, 2004
gambar 2.3.Akibat pembesaran adiposit, aliran darah menjadi menurun, dan jika tidak dapat dikompensasi dengan angiogenesis akan terjadi gangguan perfusi dan klerens trigliserid selanjutnya
hipoksia Trayhurn et al, 2008. Hipoksia akan merangsang ekpressi faktor transkripsi angiogenik, menurunkan ekpressi adiponektin, dan perixome proliferator activator receptor-
∂ PPAR-∂Bell et al, 2008
.
Kemudian adiposit mengeluarkan kadar rendahTNF- α danmerangsang preadiposit untuk
memproduksi monocyte chemotractant protein-1 MCP-1. Sekresi MCP-1bertujuan untuk merespon sekresi sitokin, leptin, dan atau penurunan sekresi adiponektin. Semua keadaan tersebut dapat
Universitas Sumatera Utara
menyebabkan akumulasi dan peningkatan perlekatan makrofag ke sel-sel endotel dan adiposit Tjokroprawiro, 2010; Welllen dan Hotarmisligil, 2003 gambar 2.4.
Tumor necrosis factor alfa TNF– α adalah mediator peradangan yang paling penting disekresi oleh
makrofag. TNF- α meningkatkan induksimolekul proinflamasi lain seperti interleukin-6 IL-6, IL-8,
MCP-1, dan IL-1 Lacasa et al, 2007. Untuk menghalangi pengembangan dan differensiasi preadiposit adalah dengan cara mengganggu sinyal insulin melalui mekanisme penurunan sinyal fosforilasi tirosin,
menghambat fosforilasi serin, dan downregulation beberapa pathway signaling insulinRotter et al, 2003. Semua keadaan tersebut menyebabkan RI, meningkatkan lipolisis, dan menurunkan ambilan glukosa
oleh adiposit gambar 2.5. Penambahan anti TNF- α
Kelainan terbesar dalam metabolisme asam fat bebas ALB di viseral adalah ketidakmampuan menekan lipolisis akibat hiperinsulinemia Jensen, 2008. ALB di jaringan akan merangsang produksi
metabolit perusak dan menyebabkan kelainan struktur, nekrosis, inflamasi sistemik, dan stres endoplasmic reticulum ER. Ikatan asam fat jenuh dengan makrofag toll-like receptor-4 TLR-4 akan mengaktivasi
NF-kB dan TNF- α Suganami et al, 2005. Selain merangsang apoptosis sel-β,ALB meningkatkan
ekspressi uncoupling protein 2 UCP-2 danselanjutnya dapat menghambat produksi adenosine triphosphate ATP yang diperlukan untuk sekresi insulin, Zhao et al, 2006 gambar 2. 5.
dapat menghambat inflamasi di preadiposit Lacasa et al, 2007, dan di adiposit pengaturan diet pada binatang percobaan dapat menurunkan MCP-1 dan
makrofag Kanda et al, 2006.
Gambar 2.5 Disfungsi adiposit menyebabkan DM Tipe 2
Universitas Sumatera Utara
2.2.5 Peranan Adipokin terhadap Vaskular
Secara tradisional adiposit dianggap hanya sebuah depot energi dan kurang mendapat perhatian. Namun setelah dekade terakhir, karena kenaikan dramatis prevalensi obesitas, adiposit memunyai
kepentingan ilmiah yang luar biasa dan sekarang dianggap sebagai organ endokrin yang aktif.Disamping mengatur homeostasis gizi, adiposit juga mengeluarkan sejumlah besar mediator bioaktif adipokin yang
memunyai efek mengatur homeostasis, aterosklerosis, kerja insulin, inflamasi, dan pertumbuhan sel Matsuzawa, 2006. Adipokin berkerja di organ sebagai autokrin atau parakrin untuk mengatur massa fat
atau angiogenesis Dizdar, 2004. Adipokinterlibat dalam metabolisme glukosa adiponektin, resistin, metabolisme fatmelalui cholesteryl ester transfer protein CETP, inflammasi TNF-a, IL-6, koagulasi
PAI-1, TD angiotensinogen, angiotensin-II, mengatur makan leptin, mengatur metabolisme di organ dan jaringan seperti otot, hati, vaskular, dan otak Yamauchi et al, 2001. Ada tujuh puluh zat biologi lain
yang dikeluarkan oleh adiposit yang memengaruhi kardiometabolik Tjokroprawiro, 2010. Adipokin yang penting antara lain Chemerin, adiponektin, CRP, dan leptingambar 2.6.
ASK-DNC
1
↑ IR ↑ VAT
↑ Remnant LP 4
↑ Fasting TG 5
↑ Post Prandial TG 6
Normal LDL 7
↑ LDL 8
↑ Small Dense LDL 9
↑ CholHDL-C Ratio 10
↓ HDL-C and ↑ sd HDL 11
↑ CRP 12
↑ ApoB 3
↑ Fasting FFA 2
↑ IL-Iβ 13
↓ PPAR γ 23 ↓ Apn 22
↑ TNFα 20 ↑ IL-6 19
↑ Adhesion Mol. 18 ↑ vWF 17
↑ FVII 16 ↑ Fibrinogen 15
↑ LEPTIN 24
↑ ADMA
25
↑ PAI-1 14
Resistin 21
↑ A-FABP 26 ↑ CHEMERIN 28
Illustrated : Tjokroprawiro 2006-2010
The 30
Metabolic Disorders in Visceral Obesity
29
↑ LCN-2
27
↑↓ VASPIN
VISCERAL OBESITY
11
30
↓ STAMP2
Gambar 2.6 Kelainan Metabolik pada Obesitas Viseralal. Illustrated: Tjokroprawiro 2006-2010
a Chemerin
Chemerin adalah adipokin yang memunyai fungsi mengatur fungsi sistem immun Roh et al, 2007. Chemerin dikenal juga sebagai ikatantazarotene induced gene 2 TIG2, retinoic acid receptor
Universitas Sumatera Utara
responder 2 RARRES2 dengan ChemerinR, chemokine like receptor-1 CMKLR1dan G protein-coupled receptor. Adipokin ini baru ditemukan dan pemeriksaan yang pertama dilakukan pada tahun 2003
Wittamer et al, 2003.Chemerin disekresikan dalam bentuk pro-protein inaktif18k-Da kemudian dipecahkan oleh serine protease di bagian C-terminal ekstrasellular menjadi protein 16k-Da sebagai
chemerin yang aktif. Aktifasi juga terjadi akibat koagulasi, fibrinolitik, inflamasi Zabel et al, 2005, faktor XIIa, VIIa, plasmin, neutrofil elastase, dan sel mast. Hal yang menarik bahwa staphopain B
cysteine protease yang dikeluarkan olehStaphylococcus aureus juga dapat mengaktifkan proChemerin menjadi chemoattractant Kulig et al, 2007. C-terminal peptides dari Chemerin dengan bantuan cysteine
protease mengikat kuat CMKLR1, kemudian menyebabkan efek antiinflamasi di makrofag Wittamer et al, 2004.
ASK-DNC
Goralski et al 2007
THE ROLE OF CHEMERIN AND CMKLR1 IN ADIPOSE TISSUE BIOLOGY CHEMERIN, a NOVEL ADIPOKINE
25
MACROPHAGES
CMKLR1
ADIPOCYTES
PARACRINE ACTION cmklr1
chemerin
1
CHEMERIN
2 3
5
ERK12
6
Adiposity and Systemic
Metabolism 7
CMKLR1
PREADIPOCYTES
Modulation of Expression of
Adipocyte gene Expression
4
AUTOCRINE ACTION
Gambar 2.7 Peranan Chemerin dan CMKLR1 dalam Biologi Adiposit Goralski et al,2007 Keterangan
Chemerin dan reseptornya CMKLR1 terdapat pada adiposit langkah 1. Chemerin disekresi baik dalam bentuk yang aktif atau yang cepat diaktifkan oleh proteolitik ekstraseluler langkah 2. Chemerin dan
reseptornya CMKLR1 diperlukan untuk diferensiasi optimal langkah 3, kedua gen memunyai efek modulasi ekspressi gen adiposit dalam metabolisme lipid dan glukosa langkah 4. Selanjutnya Chemerin,
mungkin memiliki peran dalam perekrutan sel CMKLR1 misalnya makrofag di adiposit langkah 5. Pengaktifan intraselular ERK1 2 di adiposit langkah 6.
Ikatan chemerin dan derivatnya dengan reseptor lain seperti G-protein coupled receptors-1 GPR1 atau
CCRL2 memunyai efek yang berbeda Zabel et al, 2008. Ikatan antara chemerin dengan CMKLR1
Universitas Sumatera Utara
merangsang peningkatan Ca
2+
1 Ekspressi Chemerin dan CMKLR1 di Adiposit dan Otot Skeletal
intrasellular, mengaktifkan nuclear factor- κβ dan pathway MAPK di
monosit, makrofag, immature dendritic, dan termasuk migrasi sel.Chemerin terdapat pada sejumlah jaringan termasuk di hati, pankreas, paru Wittamer et al, 2003, di eksudat inflamasi dan cairan asites dari
kanker ovarium dan hati Wittamer et al, 2003. Tempat pengeluaran utama chemerinadalah di preadiposit dan adiposit Wittamer et al, 2003. gambar 2.7. Metabolisme dari chemerin antara lain:
Chemerin meningkat sewaktu diffrensiasi dan menurun di akhir diffrensiasi ke tingkat sebelum diffrensiasi preadiposit. Sebagai perbandingan bahwa ekspressi adiponektin terdapat pada hari ketiga dan tetap tinggi
sampai hari ke-13. CMKLR1 juga meningkat sewaktu diffrensiasi dan menurun setelah hari ke-13, sedangkan di sel otot skeletal tidak terdapat chemerin hanya CMKLR1 Sell et al, 2009.
2 Pengaturan dan Pengeluaran Chemerin dari Adiposit
TNF- α mengatur ekspressi chemerin di adiposit sedangkan troglitazon menyebabkan penurunan sekresi
chemerin sampai 80, maka disimpulkan bahwa aktivasi peroxisome proliferator-activated receptor PPAR dapat menyebabkan penurunan pengeluaran chemerin Sell et al, 2009.
3 Peningkatan Sekresi Chemerin pada Obesitas
Dari biopsi adiposit, subjek yang obesitas lebih banyak mengeluarkan chemerinnya dari pada subjek yang kurus. Pengeluaran chemerin berhubungan dengan IMT, RPP, dan volume adiposit, tetapi tidak berhubungan
dengan parameter-parameter lain seperti insulin, HOMA, lipid darah, TD, dan insulin Sell et al, 2009.
4 Chemerin mengganggu Insulin Signaling dan Ambilan Glukosa di Sel Otot Skeletal
Inkubasi chemerin selama semalam di sel otot skeletal menyebabkan penurunan fosforilasi dan sintesis glikogen. Efek ini bergantung pada dosisnya, kalau dosisnya 250 ngml menyebabkan RI, sedangkan dosis 1
μgml menyebabkan penurunan fosforilasi oleh insulin. Chemerin dapat meningkatkan fosforilasi serine di IRS- 1 serta merangsang pengeluaran molekul adhesi lekosit seperti VCAM-1 dan ICAM-1 dari protein matrik
seperti fibronektin, laminin, dan collagen IV. IRS-1 merupakan tempat beberapa kinase yang berefek kerja negatif terhadap insulin Diamond et al, 1994. Pemberian chemerin secara signifikan dapat menurunkan
ambilan glukosa oleh insulin, tetapi tidak terhadap glukosa basal Sell et al, 2009.
5 Efek Chemerin terhadap NF-κB pathway dan mitogen-activatedprotein MAP kinases di sel otot
skeletal.
Chemerin dapat mengaktifkanMAP-kinase dan extracellularsignal-regulated kinase-½ ERK-½. Aktivasi kedua kinase ini mencapai maksimum sampai 30 menit kemudian menurun, sebaliknya aktivasi nuclear factor-kB NF-
κB
Universitas Sumatera Utara
mencapai waktu lebih lama lagi sampai setelah 65 menit. Setelah 24 jam tidak terdapat peningkatan MAP kecuali ERK Sell et al, 2009. Untuk menganalisis peranan ERK dalam mengganggu signaling insulin adalah dengan cara
melakukan inkubasi sel otot skeletal dengan inhibitor ERK spesifik Sell et al, 2009. Chemerin juga memengaruhi lipolisis di adiposit, sell 3T3-L1, merangsang pengeluaran kalsiumRoh et al, 2007, mengatur adipogenesis dan
homeostasis pada tikus dan manusia Goralski et al, 2007, dan memunyai kemampuan antiinflamasi Yoshimura dan Oppenheim, 2008.Penting diketahui bahwa sekresi chemerin berhubungan negatif dengan sensitivitas insulin
di adiposit. Jika chemerin lebih banyak dikeluarkan, akan menyebabkan sensitivitas insulin menjadi menurun terhadap lipogenesis insulin-stimulated antilipolysis Sell et al, 2009 gambar 2.8.
Pada orang kurus chemerin terdapat lebih banyak di WAT dari pada BAT, karena diperlukan untuk proses diffrensiasi adipogenesis.Ada indikasi lain bahwa chemerin dan chemerin-R memunyai peranan
dalam pembentukan WAT yang normal dan patologis seperti obesitas. Jika terjadi downregulation chemerin sewaktu perkembangan adiposit, terjadi penurunan ekpressi perilipin, glucose transport-4
GLUT-4, adiponektin, dan leptin Goralski et al, 2007. Chemerin tidak berbeda secara signifikan pada pasien diabetes tetapi berhubungan positip dengan IMT, LP, LDL, RI Bozaoglu et al, 2009, usia
r=0,23, glukosa r=0,23, HDL r=-0,19, TG r=0,22, TDS r=0,40, TDD r=0,24 dan sejumlah faktor risiko simet r=0,47, dan berhubungan terbalik dengan HDL dan adiponektin
Gambar 2.8 Pengaturan Respon Inflamasi dari Chemerin Aktif
Universitas Sumatera Utara
Keterangan Chemerin aktif dihasilkan dari pro-Chemerin yang diproses melalui serine proteases1. Chemerin
langsung mengaktifkan sel-sel dengan cara mengikat ChemR23CMKLR1, sehingga terjadi migrasi sel dan perubahanpengaliran kalsium 2. Chemerin juga mengikat chemokine C-C motif dan receptor-
like 2CCRL2 pada C-terminal sel ChemR23 3. Cystein proteasesmenyebabkan inhibisi chemerin Yoshimura dan Oppenheim, 2008.
Bozaoglu et al, 2009.Pada obesitas viseral dengan inflamasi kronik derajat rendah terdapat peningkatan
inflamasi sepertiC-reactive protein CRP,tumor necrosis factor- α TNF-α,dan interleukin-6 IL-6
Compher et al, 2008. Inflamasi kronik ini jelas merupakan faktor risiko RI dan Simet Xu et al, 2003, dan yang merupakan sumber utamanya adalah infiltrasi makrofag dari sirkulasi ke adiposit obesitas
Cancello et al, 2005. Dalam mekanisme selular dan molukuler ini terdapat peranan chemerin yaitu dengan cara membantu makrofag berinteraksi langsung melalui reseptornya chemokine-like receptor-
1sebagai chemoattractant Zabel et al, 2006. Sehubungan peningkatan chemerin pada subjek obesitas dan diabetes ini, pemberian chemerin secara invitroakan memengaruhi RI di sel otot skeletal pada tingkat
Insulin receptor substrate-1 IRS-1, protein kinases-B PKB, Glycogen synthase kinase-3 GSK-3, fosforilasi dan ambilan glukosa Sell et al, 2009.Chemerin disekresikan pada konsentrasi 15 ngml dari
10
6
sel, dan konsentrasi yang digunakan oleh sel otot skeletal adalah 250 ngml sampai 1 μgml. Dari 142 orang yang kurus konsentrasi serum chemerin adalah 249 ± 71 ngml Bozaoglu et al, 2007, dan pada
perempuan obesitas IMT 48–55 kgm2 adalah 674±37 ngml data tidak dipublikasikan Sell et al, 2009. Konsentrasi chemerin di cairan asites pasien kanker ovarium, cairan sinovial pasien arthritis,
sirkulasi plasma dan serum manusia dan tikus adalah 1,8-7,0 nM, 22 nM, 3,0-4,4 nM, dan 0,5-0,6 nM Roh et al, 2007. Pada PCOS, chemerin meningkat di serum p0,01, subkutan p0,05, omentum
p0,01, pemberian insulin-glukosa p0,05, danpemberian metformin selama enam bulan dapat menurunkan chemerin p0,01 dibanding kontrol Tan et al, 2009. Inaktivitas fisik merupakan faktor
risiko DM Tipe 2 Venables, 2009, dan latihan aerob dapat menurunkan adiposit dan RI pada obesitas Cancello et al, 2005. Telah banyak diketahui tentang bagaimana mekanisme adiposit menyebabkan RI
dan meningkatkan sensitivitas insulin, tetapi belum ada laporan tentang efek latihan jasmani terhadap konsentrasi chemerin Ostergardet al, 2007. Latihan jasmani pada obesitas selama 12 minggu dapat
menurunkan Chemerin p=0,02, LP p=0,009, persentase fat p=0,03, fat viseral p=0.03, fat subkutan p=0,01, GDP p=0,01, RI p=0,03, TG p=0,05, kolesterol total p=0,04, LDL p=0,05 dan TDS
p=0,04 Saremi et al, 2010.Pada nilaicut-off 240 μgl, serum chemerin dapat mendiagnosis simet
dengan sensitivitas 75 dan spesifisitas 67 Lehrke et al, 2009.
Universitas Sumatera Utara
Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa Chemerin memunyai peranan dalam mengatur adipogenesis, metabolisme adiposit dan juga dapat digunakan sebagai pengobatan baru pada obesitas,
DM Tipe 2, dan PKV Goralski et al, 2007.
b High sensitive C-reactive Protein hs-CRP
hs-CRP adalah penanda sensitif inflamasi derajat rendah yang direkomendasikan untuk penelitian dan penggunaan di klinik Pearson et al, 2003. hs- CRP terlibat dalam patogenesis penyakit kronis termasuk penyakit jantung, diabetes, dan kanker. hs-CRP berkorelasi dengan parameter obesitas seperti IMT,
LP, dan RPP. Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa penurunan BB dapat menurunkan level CRP
Selvin et al, 2007. Pada orang sehat
konsentrasi CRP adalah 0,25 mgdl, tetapi konsentrasi ini dapat meningkat sampai 50 mgdL sewaktu infeksi akut. Sebelum ada pemeriksaan hs-CRP, konsentrasi 1-100 mgdL yang dapat dideteksi. Dengan
pemeriksaan hs-CRP dapat mendeteksi konsentrasi normal atau meningkat pada nilai 0,05-1,00 mgdL. Karena itu, pengukuran hs-CRP direkomendasikan untuk menganalisa inflamasi sistemik derajat rendah
untuk menduga penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular Fritsma, 2001.
Plasma hs-CRP juga dapat digunakan untuk memprediksi penyakit masa depan, seperti infark miokard MI dan strok
Lange et al, 2006. Da
ri beberapa penelitian terdahulu didapatkan ada hubungan CRP dengan komponen simet Ouchi et al, 2003. Penelitian pada
subjek obesitas yang ekstrim IMT 54,7±12,6 kgm
2
Pengobatan dengan anti diabetes seperti biguanide metformin, tiazolidinedion, dan sulfonilurea dapat menurunkan konsentrasi CRP, tetapi mekanismenya belum jelas. Insulin, walaupun obat yang potensial
tetapi tidak menurunkan hs-CRP Moran dan Romero, 2003. terdapat peningkatan yang signifikan konsentrasi IL-
6 dan CRP di vena porta Fontana, 2007. Jika CRP 3 terdapat risiko dua kali lipat kejadian vaskular dari padaCRP 1 mgLScirica, 2006.
c Adiponektin
Di sirkulasi adiponektin terdapat dalam beberapa bentuk isoform yang berbeda antara lain trimer, low-molecular weight hexamers dan high-molecular weight HMW 18 mers, yangmemunyai fungsi
biologi tertentu Banga et al, 2008. Adiponektin bentuk Isoform HMW memunyai efek insulin- sensitizing sedangkan isoform hexamer dan trimermemunyai peranan efek sentral Wang et al, 2008.
Adiponektin bekerja melalui dua reseptor transmembrane yaitu AdipoR1 dan AdipoR2, AdipoR1 lebih dominant di otot skeletal sedangkan AdipoR2 banyak terdapat di hati. Adiponektin bersifat antidiabetik
karena memunyai kemampuan insulin-mimetic, insulin-sensitizing actions, anti-inflamasi dan anti aterosklerotik Kadowaki dan Yamauchi, 2005. Adiponektin meningkatkan pengeluaran energi dan
oksidasi asam fat melalui aktivasi AMP-activated protein kinase AMPK, dan juga ekpressi gen PPAR- γ,
CD36, acyl-coenzyme oxidase, dan uncoupling protein 2 Kadowaki dan Yamauchi, 2005. Adiponektin memperbaiki profil metabolik dengan cara menurunkan infiltrasi makrofag di jaringan fat, sama dengan
Universitas Sumatera Utara
agonis PPAR- γKim et al, 2007. Thiazolidinedion meningkatkan sirkulasi adiponektin 2-3 kali lipat
terutama bentuk HMW dan memperbaiki RI dengan cara mengubah fat ektopik ke subkutan Rasouli et al, 2006. Adiponektin memunyai efek vaskuloprotektif melalui peningkatan produksi NO endotel atau
memodulasi molekul adhesi dan scavenger reseptor Kadowaki dan Yamauchi, 2005, dan di perifer memunyai efek mengatur homeostasis Kadowaki et al, 2008 gambar 2.9.
Gambar 2.9 M ekanisme Anti Aterogenik Adiponektin Adiponektin memunyai peranan terhadap kejadian RI dan aterosklerosis, yang diketahui dengan cara
adiponectin gene knockout KO pada transgenic mouse models.Maeda et al 2002 menunjukan bahwa pada adiponectin-KO miceterdapat keterlambatan klirens ALB di plasma, rendahfatty-acid transport
protein-1mRNA di otot, tinggi TNF- α mRNA di adiposit dan di plasma.Adiponektin terdapat di plasma
protein dalam jumlah besar dan berkorelasi negatif dengan IMT Kadowaki dan Yamauchi, 2005. Beberapa penelitian telah menghubungkan hipoadiponektin dengan diabetes Weyer et al, 2001,
hipertensi Chow et al, 2007, aterosklerotik, dan disfungsi endotel Kadowaki dan Yamauchi, 2005. Penelitian juga mendapatkan bahwa HMW oligomerberhubungan terbalik dengan risiko diabetes
Heidemann et al, 2008.
d Leptin
Leptin leptos, thin adalah hormone 167-amino acid yang dikeluarkan oleh adiposit yang berfungsi mengatur asupan makanan dan pengeluaran tenaga Zhang at al, 1994. Di sirkulasi leptin meningkat
pada keadaan makan berlebih dan menurun pada saat lapar. Keadaan tanpa leptin atau mutasi gen reseptor
Universitas Sumatera Utara
akan menyebabkan hiperfagia dan obesitas pada binatang percobaan Friedman dan Halaas, 1998 dan manusia Farooqi et al, 2007. Efek dari leptin diatur oleh reseptor yang terletak di sistem saraf pusat,
adiposit, dan sel endosit. Reseptor leptin termasuk reseptor klas I. Reseptor inidirangsang oleh signal transducer activator of transcription-3 STAT3 pathway dan insulin receptor substrate phosphoinositide-
3 kinase pathway.STAT3memunyai peranan penting dalam mengatur asupan makanan, produksi glukosa hati, dan sekresi gonadotropin. Pemberian leptin secara infus di hipotalamus menyebabkan penekanan
lipogenesis adiposit melalui aktivasi phosphoinositide-3 kinase pathway, sistem syaraf simpatis, dan sistem endocannabinoid Buettner et al, 2006.
Gambar 2.10 Mekanisme kerja Leptin dan adiponektin Yamauchi et al, 2001
Leptin bekerja melalui melanocortin system arcuate nucleus dengan cara menghambat 5’AMP-activated proteinkinase yang menyebabkan rasa lapar menurun, merangsang pengeluaran energi, meningkatkan
hormon pertumbuhan,dan reproduksi. Di jaringan perifer leptin meningkatkan oksidasi fat hati dan lipolisis otot skletal dan adiposit Havel, 2004. Leptin juga mengatur respon immune T-cell, merangsang
proliferasi sel T-helper, dan meningkatkan produksi sitokin proinflamasi Lord et al, 1998. Dari kajian diketahui bahwa latihan jasmani tidak memunyai efek akut atau kronik terhadap leptin manusia Russe et
al, 1997, sedangkan penelitian lain mendapatkan penurunan leptin seiring dengan penurunan BB Xenachis et al, 2001 gambar 2.10.Faktor lain yang berhubungan dengan obesitas adalah Fetuin-A
alpha2-Heremans-Schmid glycoprotein.Fetuin-A terdapat dalam jumlah besar di protein serum Stefan et al, 2006 yangdikeluarkan oleh hati Kalabay et al, 1998 dan gennya pada manusia terletak pada
Universitas Sumatera Utara
chromosome 3q27 yang telah di map sebagai tempat yang rentan menjadi DM Tipe 2 Vionnet et al, 2000. Dari kajianpada binatang percobaan, fungsi fetuin-A adalah mencegah aktivitas insuline receptor
tyrosinekinase di otot dan hati Kalabay et al, 1998 dan Mathews et al, 2002. Pada manusia kurang jelashubungan antara fetuin-A, obesitas, resistensi insulin, NAFLD, dan simetgambar 2.11.
Gambar 2.11 Efek Fetuin-A Summarized: Tjokroprawiro 2010
Ada kajian yang melaporkan hubungan fetuin dengan obesitas Stefan et al, 2006 tetapi kajian tersebut bersifat potong lintang dan banyak perancu, sehingga diperlukan kajian longitudinal. Kajian lain
menyatakan fetuin-A berhubungan signifikan dengan TDS r=0,50, TDD r=0,41, HOMA r=0,28, HDL r=-0,31, dan LP r=0,36 Reinehr dan Roth, 2008.
2.2.6 Komplikasi Medik Obesitas
Sejak lebih dari 2000 tahun yang lalu telah diketahui bahwa overweightberpengaruh terhadap morbiditas dan mortalitas. Hippocrates mengakui bahwa kematian mendadak lebih sering terjadi pada
mereka yang secara alami overweight dari pada yang ramping. Efek obesitas ada dua faktor, yang pertama adalah akibat peningkatan massa lipid yang menyebabkan kelainan seperti osteoartritis, sleep apnea, dan
yang kedua adalah akibat kelainan metabolisme seperti DM Tipe 2, penyakit kandung empedu, hipertensi, PJK, dan beberapa jenis kanker Bray, 2004 gambar 2.12.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.12 Mekanisme Obesitas Menyebabkan Gangguan Organ Penyakit-penyakit yang terkait dengan peningkatan massa adiposit antara lain adalah kelainan
psikososial, sleep apnoe, penyakit pada tulang, sendi, otot, jaringan ikat dan kulit, DM Tipe 2, NAFLD, penyakit kandung empedu, hipertensi, penyakit jantung, kanker, dan perubahan endokrin Bray, 2004.
a Fungsi Psikososial
Obesitas adalah tanda dari seseorang dengan kelebihan BB Gortmaker et al, 1993 yang akan mengalami konsekuensi publik seperti ketidaksetujuan mereka terhadap tanda tersebut. Ini dapat
terjadi pada bidang pendidikan, pekerjaan, perawatan kesehatan, dan di tempat lain. Satu kajian yang menggunakanShort-Form Health Survey SF-36 menunjukkan bahwa IMT berhubungan dengan
nilai-nilai yang merugikan. Perempuan obesitas tampak lebih besar berada di risiko disfungsi psikologis dibandingkan dengan laki-laki, karena tekanan masyarakat lebih besar untuk menjadi kurus
pada perempuan Carpenter et al, 2000. Pasien obesitas yang BB menurun ±43 kg melalui bypass lambung menunjukkan perbaikan dari semua unsur SF-36 sampai sedemikian rupa, sehingga lebih
baik dari populasi normal Choban et al, 1999
b Sleep Apnea
.
Pengaruh utama overweight pada paru adalah penurunan volume residual akibat peningkatan tekanan pada diafragma. Distribusi fat juga memengaruhi kapasitas ventilasi paru laki-laki, kemungkinan
Universitas Sumatera Utara
melalui efek kadar fat viseral. Fungsi pernafasan berhubungan dengan keparahan sleep apnea. Subjek overweight dengan obstructive sleep apnoe OSAmemunyai perbedaan yang signifikan dengan subjek
overweight tanpa OSA. Selain itu, pada laki-laki dengan sleep apnea, indeks mendengkur lebih meningkat dan saturasi oksigen malam hari lebih menurun dibandingkan dengan perempuan. Satu
hipotesis yang menarik mengemukakan b
ahwa peningkatan lingkar leher dan adiposit didaerah faring dapat menyebabkan OSA Strohl et al, 2004.
c Penyakit pada Tulang, Sendi, Otot, Jaringan Ikat dan Kulit
Osteoartritis secara signifikan meningkat pada orang yang overweight. Osteoartritis yang berkembang di lutut dan pergelangan kaki dapat langsung berhubungan dengan trauma yang terkait dengan
tingkatan overweight. Hal ini menunjukkan bahwa beberapa komponen sindrom obesitas dapat mengubah metabolisme tulang rawan Felson et al, 1988.Perubahan kulit berkaitan dengan
overweight adalah stretch mark atau striae yang mencerminkan tekanan pada kulit akibat deposit fat. Acanthosis nigricansdengan pigmentasi dilipatan leher, buku-buku jari, dan permukaan ekstensor yang
terjadi akibat overweight, tetapi tidak terkait dengan peningkatan risiko keganasan. Hirsutisme pada perempuan mungkin mencerminkan perubahan reproduksi Bray, 2003.
d Diabetes Mellitus Tipe 2
DM Tipe 2 sangat terkait dengan overweight pada kedua jenis kelamin dan pada semua kelompok etnis Colditz et al, 1995 Risikonya meningkat sesuai dengan derajat, durasi overweight, dan
distribusi fat sentral. Dari Nurses Health Study risiko diabetes terendah dijumpai
pada individu dengan IMT kurang dari 22 kgm
2
. Peningkatan IMT dapat menyebabkan risiko relatif PKV menjadi meningkat, seperti
pada IMT 35 kgm
2
yang meningkat 40 kali lipat atau 4000. Dari Health Professionals Follow-Up Study risiko terendahpada laki-laki adalah pada IMT24 kgm
2
. Pada IMT35 kgm
2
e Non-alcoholic Fatty Liver Disease NAFLD
risiko relatif menjadi diabetes akan meningkat menjadi 60,9 kali atau lebih dari 6000 Ravussin, 1993.
NAFLD adalah istilah yang menggambarkan sebuah kelainan hati yang terkait dengan obesitas. Pada kelainan ini termasuk hepatomegali, peningkatan enzim hati, dan
histologi abnormal dari hati seperti
steatosis, steatohepatitis, fibrosis dan sirosis hati Matteoni et al, 1999. Analisis retrospektif dari spesimen biopsi hati pasien dengan overweight dan obesitas dengan abnormal biokimia hati
menunjukkan kelainan fibrosis septum dan sirosis sebesar 30 dan 10 Ratziu et al, 2000. Kajian dengan analisis biopsi hati pada obesitas menunjukan prevalensi steatosis, steatohepatitis dan sirosis
Universitas Sumatera Utara
adalah 75, 20 dan 2 Bellentani et al, 2000.
f Penyakit kandung Empedu
Kolelitiasis adalah kelainan patologi primer hepatobiliari yang berhubungan denganoverweight Ko dan Lee, 2004. Pepatah lama “fatty, female, fertile, and forty” menggambarkan faktor epidemiologi
yang sering dikaitkan dengan perkembangan penyakit kandung empedu. Dari Nurses Health Studymenyebutkan bahwa dengan IMT kurang dari 24 kgm
2
, kejadian klinis kolelitiasis sekitar 250100.000 orang-tahun. Insidennya meningkat secara bertahap sesuai dengan kenaikan IMT sampai
30 kgm
2
dan sangat meningkat tajam jika IMT melebihi 30 kgm
2
g Hipertensi
Stampfer et al, 1992. Produksi kolesterol berhubungan linier dengan fat tubuh,
yaitu sekitar 20 mg kolesterol tambahan disintesis
untuk setiap kilogram ekstra fat tubuh. Peningkatan kolesterol selanjutnya akan diekskresikan dalam empedu dan konsentrasi kolesterol yang relatif tinggi di dalam asam empedu ataupun fosfolipid akan
meningkatkan kemungkinan pengendapan batu kolesterol di kandung empedu Bray, 2003.
Tekanan darah sering meningkat pada individu dengan overweight karena perubahan simpatis Rocchini, 2004. Dari Swedish Obesity Studydiketahui bahwa
prevalensi hipertensi pada obesitas adalah
sebesar 44-51. Dengan mengontrol overweight akan menurunkan 48 hipertensi pada kulit putih dan 28 pada kulit hitam. Untuk setiap penurunan 1 mmHg TDD, risiko infark miokard
diperkirakan menurun 2-3. Obesitas dan hipertensi berinteraksi dengan fungsi jantung. Hipertensi pada BB normal menyebabkan hipertrofi jantung konsentris dan penebalan dinding ventrikel,
sedangkan pada obesitas terjadi dilatasi eksentrik Sjostrom et al,1997.
h Penyakit jantung
Data dariNurses Health Study menunjukkan bahwa risiko penyakit arteri koroner perempuan AS meningkat 3,3 kali lipat dengan IMT29 kgm
2
dibandingkan dengan IMT21 kgm
2
Manson et al, 1995. Jika IMT-nya 27-29 kgm
2
, risiko relatifnya menjadi 1,8 kali lipat Meigs et al, 1997. Dislipidemia memunyai peranan penting dalam meningkatkan risiko penyakit jantung. Terdapat
korelasi positif antara penyakit jantung dengan IMT dan TG, tetapi berhubungan terbalik dengan HDL. Peningkatan BB juga berkaitan dengan sejumlah kelainan kardiovaskular, seperti berat jantung
yang meningkat dengan peningkatan BB kemudian
menjadi gagal jantung, overweight yang menyebabkan kardiomiopati, dan gagal jantung tanpa diabetes, hipertensi, atau aterosklerosis.
Penurunan BB akan menurunkan berat jantung pada laki-laki dan perempuan Despres et al, 1996. Dari Finlandia Heart study pada 8.373 perempuan umur 30-59 tahun yang diikuti selama 15 tahun
Universitas Sumatera Utara
telah memperkuat hubungan antara obesitas dengan risiko kematian PJK. Dari kajian ini ditemukan bahwa untuk setiap kenaikan BB sekitar 1 kg akan meningkatkan risiko kematian akibat koroner
menjadi 1-1,5 Jousilahti et al, 1996.
i Kanker
Kanker tertentu secara signifikan meningkat pada individu dengan overweight Manson et al, 1995. Laki-laki mengalami peningkatan risiko neoplasma usus besar, rektum dan prostat, sedangkan pada
perempuan mengalami peningkatan risiko kanker sistem reproduksi dan kandung empedu, karena peningkatan produksi estrogen oleh adiposit di sel stroma Schapira et al, 1994.
j American Cancer Society Cancer Prevention Study I
Penelitian dari 62.116 laki-laki dan 262.019 perempuan kulit putih yang berusia 75 tahun kedua kelompok bukan perokok yang dilakukan selama 14 tahun, diketahui bahwa IMT yang lebih tinggi
berhubungan dengan peningkatan semua sebab kematian termasuk penyakit kardiovaskuler Stevens et al, 1998.
k American Cancer Society Prevention Study II:
Penelitian yang lebih besar terhadap 457.785 laki-laki dan 588.369 perempuan yang bukan perokok selama 14 tahun,
menunjukkan bahwa kematian terendah pada laki-laki adalah pada IMT 23,5-24,9 kgm
2
dan pada perempuan pada IMT 22,0-23,4 kgm
2
. Pada IMT 40 kgm
2
, risiko kematian menjadi lebih tinggi pada laki-laki ataupun perempuan yaitu 2,6 dan 2,0 kali lipat dibandingkan dengan mereka
dengan IMT antara 23,5-24,9 kgm
2
. IMT40 kgm2 juga memunyai risiko kematian relatif untuk laki- laki dan perempuan sebesar 1,4 dan 1,2 kali lipat. Laki-laki dan perempuan kulit hitam memiliki risiko
lebih rendah dari pada kulit putih. Tidak ada pengaruh usia, risiko kematian dan penyakit jantung jika IMT pada laki-laki dan perempuan adalah 22,0-26,4 kgm
2
dan 20,5-24,9 kgm
2
Calle et al, 1999.
l Perubahan Endokrin
Umumnya pada overweight terjadi perubahan sistem reproduksi, mensturasi, siklus anovular, dan kesuburan Rich-Edwards et al, 1994. Beberapa laporan menjelaskan bahwa pada overweight terjadi
peningkatan risiko toksemia, hipertensi, bedah Caesar, mensturasi yang tidak teratur, amenorea dan infertilitas Grodstein dan Goldman, 1994. Perempuan dengan IMT30 kgm
2
memiliki sekresi abnormal GnRH di hipotalamus, LH dan FSH di hipofisis, kemudian menyebabkan anovulasi Yen,
1999. Perempuan yang tidak merokok, overweight IMT25 kgm
2
dan usia 40 tahun akan kehilangan umur 3,3 tahun, sedangkan pada laki-laki perokok akan kehilangan umur 3,1 tahun jika
Universitas Sumatera Utara
dibandingkan dengan laki-laki dan perempuan normal BB Peeters et al, 2003.
2.2.7 Hubungan Obesitas dengan Sindroma Metabolik Simet
Di AS prevalensi simet meningkat sesuai peningkatan epidemik obesitas Houston et al, 2005. Peningkatan ini bersamaan dengan intoleransi glukosa, DM Tipe 2, inflamasi vaskular dan keadaan
prothrombosis Schindler, 2007.National Health and Nutrition Examination Survey
NHANESmelakukan survei terhadap 8.814 orang dan diketahui prevalensi simet hampir 7 dan lebih 40 pada usia 20-29 tahun dan 60-69 tahun. Yang menarik adalah prevalensi simet
pada perempuan Afrika-Amerika dan perempuan Meksiko-Amerika adalah 57 dan 26. Keduanya lebih tinggi dibandingkan dari pada laki-laki. Dari populasi 9.140 orang di Eropa dengan menggunakan definisi WHO prevalensinya adalah 32 pada laki-laki yang berusia 60-69 tahun. Perbedaan prevalensi
antara Amerika Serikat dan Eropa bukan karena genetika saja tetapi juga karena pengaruh lingkungan
2.3 Pengobatan Obesitas Sindroma Metabolik Simet
Ford et al, 2002. Insiden Simet pada dewasa muda adalah 50 dan akan meningkat sesuai dengan keparahan obesitas Must et al, 1999.
Secara umum tujuan pengobatan obesitas adalah membuat keseimbangan energi negatif untuk menurunkan cadangan fat dan membuat tubuh lebih sesuairamping. Tujuan lainnya adalah untuk
menurunkan fat perut, memperbaiki risiko kesehatan, penyakit penyerta, kwalitas hidup dan angka kematian. Pengobatan obesitas bersifat individual yang bergantung pada usia, jenis kelamin,derajat
obesitas, risiko kesehatan, kelainan metabolik dan perilaku kejiwaan. Sebelum pengobatan obesitas harus ditentukan juga tujuan yang realistik bahwa dengan
menurunkan BB 5-15 akan menurunkan risiko kesehatan secara signifikan dan jika tidak realistik maka akan terjadi kegagalan dalam menurunkan BB
Hainer et al, 2008. Mempertahankan penurunan BB selama dua tahun dapat menurunkan TD, memperbaiki profil lipid, dan menurunkan risiko diabetes Sjostromet al, 1997. Dari National Health
Interview Survey dietahui bahwa menurunkan BB secara intensif selama 9 tahun akan menurunkan mortalitas dengan hazard rate ratio 24
Gregg et al, 2003.
2.3.1 Diet
Pengaturan BB bermanfaat untuk seluruh komponen simet termasuk terhadap adiposit, dislipidemia, hipertensi, RI, dan hiperglikemia Pasanisi et al, 2001. Besarnya penurunan BB tidak perlu
drastis. Finnish Diabetes Prevention Studymenunjukkan bahwa intervensi gaya hidup sederhana secara signifikan mengurangi prevalensi Simet dibandingkan kelompok kontrol Ilanne-Parikka et al, 2008.Dari
Diabetes Prevention Programe DPP terdapat penurunan 41 kejadian Simet dengan intervensi gaya hidup yang intensif Orchard et al, 2005. Penurunan BB sebesar 5-10 dari BB semula secara signifikan
dapat mengurangi TG dan meningkatkan HDL Van Gaal et al, 1997, dapat menurunkan gula darah puasa, insulin, dan A1C Wing et al, 1987. Penurunan masukan energi 2,5 MJhari akan menurunkan
Universitas Sumatera Utara
BB 2,5 kgbulan. Dari 16 kajian metanalisis, perlakuan diet rendah fat tanpa pengurangan asupan energi
juga akan menurunkan BB Astrup et al, 2000 . PHM dari Diabetes Prevention Program Research Group
menunjukan bahwa selain meningkatkan aktivitas fisik, persentase fat yang lebih rendah diprediksi dapat menurunkan BB selama 3,2 tahun Hamman et al, 2006. Dari Swedish Obesity Study penurunan BB 5-
10 menunjukan perubahan TD, TG, dan peningkatan HDL. Kolesterol total tidak menunjukan perubahan sebelum penurunan BB melebihi 20. Terhadap sebahagian penyakit penyerta dengan
menurunkan BB 10 cukup signifikan memperbaiki faktor risiko Sjostromet al, 1997.
Ada berbagai macam diet untuk menurunkan BB tetapi hanya sedikit peneliti yang merekomendasi satu diet untuk keseluruhannya. Dengan membandingkan empat jenis diet, yaituAtkins rendah
karbihidrat, Zone tinggi protein, rendah karbohidrat, Ornish sangat rendah fat, dan Weight Watchers, ternyata hasilnya tidak ada perbedaan yang signifikan dalam menurunkan BB selama satu tahun
Dansinger et al, 2005. Sebalikya peneliti lain mendapatkan bahwa penurunan BB lebih besar dengan diet rendah karbohidrat selama tiga bulan, tetapi setelah satu tahun tidak berbeda secara signifikan Foster et
al, 2003. Diet tinggi protein dapat menyebabkan penurunan BB, tetapi memerlukan penelitian lebih luas untuk mendukung hipotesis ini Due et al, 2004. Cara lain untuk menurunkan BB adalah dengan
mengurangi kandungan fat. Data dari Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial pada 19.541 perempuan dibandingkan 29.294 perempuan kontrol,menunjukan adanya
korelasi yang signifikan diet rendah fat, banyak buah-buahan, sayuran, dan bijianHoward et al,
2006.Diet rendah kalori DRK yang mengandung 1000-1200 kkalhari dapat menurunkan BB total 8 selama 3-12 bulan katagori A. Diet sangat rendah kalori DSRK yang mengandung 400-500 kkalhari
lebih besar menurunkan BB dibanding DRK tetapi dalam jangka waktu lama lebih satu tahun hasilnya tidak berbeda dengan DRK. Fase aktif DSRK diberikan selama 12-16 minggu kemudian dilanjutkan
dengan DRK selama 24 minggu sampai 5 tahun. DSRK dengan atau tanpa terapi perilaku dapat menurunkan BB 13-23 kg NIH, 1998. Indeks glikemik yang rendah juga memunyai peranan dalam
menurunkan BB Slabber et al, 1994. Komposisi diet yang dianjurkan untuk pengobatan obesitas terdiri dari fat30, karbohidrat 55, dan
protein 25 dari asupan makanan harian, ditambah tinggi serat 25 ghari. Penurunan masukan energi 2,5 MJhari akan menurunkan BB sebesar 2,5 kgbulan Hainer et al, 2008. Dari enam belaskajian
metanalisis, dengan perlakuan diet rendah fatwalaupun tanpa pengurangan asupan energi juga akan menurunkan BB Astrup et al, 2000. Kajian intervensi pola hidup dari Diabetes Prevention Program
Universitas Sumatera Utara
DPP Research Group menunjukan bahwa dengan menurunkan persentase diet fat diprediksi dapat menurunkan BB selama 3,2 tahun, selain meningkatkan latihan jasmani Hamman et al, 2006. Tetapi
enamkajian metaanalisis lain tidak mendapatkan efek diet rendah fat terhadap penurunan BB Pirozzo et al, 2003. Data dari Swedish Obesity Studymenunjukan bahwa penurunan BB 5-10 akan memperbaiki
TD, TG dan dapat meningkatkan HDL. Jika penurunan BB melebihi 20, baru terjadi perubahan kolesterol total. Menurunkan BB 10 sebahagian penyakit penyerta dapat diperbaiki Sjostromet al,
1997 dan menurunkan BB 5 saja sudah dapat menurunkan risiko timbulnya DM Tipe 2 secara signifikan pada seseorang yang berisiko tinggi.
a Karbohidrat
United States Departement of Agriculture USDA dan Institute of Medicine IOM merekomendasikan asupan karbohidrat 45-65 dari total kalori USDA, 2005. Rekomendasi ini sesuai
untuk sebagian besar populasi karena konsumsi total karbohidrat belum terbukti berhubungan dengan DM Tipe 2 atau Simet McKeown et al, 2004. Diet karbohidrat ada dua kategori, yaitukatagori kompleks
mencakup sebahagian besar asupan karbohidrat, sedangkan yang katagori sederhana terutama dalam bentuk gula dan ini juga harus dibatasi USDA, 2005. Indeks glisemik banyak menarik perhatian dalam
mengelompokkan karbohidrat yang baik atau buruk untuk risiko penyakit. Makanan rendah indeks glisemik tidak meningkatkan komponen simet termasuk hiperlipidemia dan hiperglikemia Jenkins et al,
2002, sedangkan indeks glisemik yang lebih tinggi terbukti berhubungan positif dengan RI dan prevalensi SimetMcKeown et al,2004. Untuk individu dengan risiko simetdisarankan melaksanakan diet
karbohidrat dengan serat 14g1000 kalori yang dikonsumsi setiap hari dan rendah gula sebesar 2,5 dari asupan kalori total.
b Protein
Untuk pasien Simet jarang dijumpai terdapat data mengenai asupan protein yang sesuai. Dari kajianAtherosclerosis Risk in Communities ARIC
didapati bahwa konsumsi protein yang direkomendasi
adalah 10-35 dari total asupan kalori Lutsey et al, 2008.
c Fat
Sejak NHANESmelakukan survei pada tahun 1971 persentase konsumsi fat di AS telah menurun dari 36,9-32,8 pada laki-laki dan 36,1-32,8 padaperempuan menjadi 20-35, sehingga mendekati
asupan fat dalam rentang yang direkomendasikan Ford et al,2004. Nurses Health Study melaporkan bahwa 5 peningkatan konsumsi fat jenuh dikaitkan dengan 17 peningkatan risiko koroner, sedangkan
fat tidak jenuh tunggal dan ganda berbanding terbalik dengan PJK Hu et al, 1997.Cara praktis untuk
Universitas Sumatera Utara
menghitung atau mengukur persentase asupan makanan untuk pola hidup sehat, dapat digunakan petunjuk Guloh Cisar dibawah ini Tjokroprawiro, 2008 gambar 2.13.
ASK-DNC JAS-BUKKET
: J erohan, Alkohol, Sarden - Burung Dara, Unggas, Kaldu, Kacang-kacangan, Emping, Tape
Bowels, Alcohol, Sardines - Pigeon, Fowls, Meat-Broth, Peanuts, Beaten Nut, Fermented Cassava
C I
S A
R
6 7
8 9
10 AVOID INACTIVITIES;
DO EXERCISE: REGULAR CHECK-UP
STOP CIGARETTE SMOKING TAKE 6-7 HOUR SLEEPDAY STRESS WILL BE MINIMIZED
STOP ALCOHOL
+300 kcald or 3 km
walk
+Sit up 50-200 xday
G U
L O
H
1 2
3 7
8 CONSUME LOW LIPID DIET: TEK-KUK-CS2
RESTRICT PURINE U INTAKE : JAS-BUKKET
LIMIT SUGAR or GLUCOSE CONSUMPTION No OBESITY WC :
♂ 90cm ♀ 80cm CHECK BLOOD PRESSURE REGULARLY
for HYPERTENSIVE Pts Less than 3 g Saltday
PRACTICAL DAILY GUIDELINES FOR HEALTHY LIFESTYLE
GULOH–CISAR : 10 THERAPEUTIC LIFESTYLE CHANGES TLC
S
Clinical Experiences : Tjokroprawiro 1995-2010
TEK-KUK-CS2 : TE
lor, Keju - Kepiting, Udang, Kerang - Cumi, Susu, Santen
Egg, Cheese - Crab, Shrimp, Mussel - Squid, Milk, Coconut - Juice MetS DM are
More Sensitive to Na–Intake
Recommended Food Supplements : Green Bean, Onions, Green Tea, Pepper, ARGININE, TKW-PJKA-BK
Regular Exercise plus Moderate Caloric Restriction Minus 13 of Total Calories to Reach Targeted WC
MABUK : Mrica, Apel, Brokoli, Udang, Kacang-kacangan Chromium is Beneficial for
Rich in Chromium Pepper, Apple, Brocoli, Shrimp, Peanuts
the MetS plus DM
G = Glucose C = Cigarette
U = Uric Acid I = Inactivity
L = Lipids S = Stress
O = Obesity A = Alcohol
H = Hypertension R = Regular Check Up
18
Gambar 2.13 Petunjuk Praktis dari Pola Hidup Mandiri untuk hidup sehat Clinical Experience; Tjokroprawiro 1995-2010
d Natrium
Selain diet untuk penurunan BB, ada diet lain yang berhubungan dengan pengaturan TD Appel et al, 2006. Terdapat hubungan positif antara asupan natrium dengan TD dan pembatasan natrium telah
terbukti menjadi strategi penting untuk pencegahan dan pengobatan hipertensi Johnson et al,2001.
2.3.2 Latihan Jasmani
Latihan jasmani merupakan bahagian integral dalam manajemen obesitas, sesuai dengan derajat penyakit penyerta. Latihan jasmani tidak saja meningkatkan pengeluaran energi dan menurunkan fat tetapi
juga mencegah penurunan masa tubuh untuk yang kurus, memperbaiki kebugaran kardiorespirasi, menurunkan risiko kardiometabolik akibat obesitas, dan meningkatkan kepercayaan diri. Latihan jasmani
aerob dapat memperbaiki aliran oksigen ke otot dan meningkatkan penggunaan sejumlah besar simpanan fat glikogen. Kebugaran kardiorespirasi dan peningkatan aktivitas fisik terbukti berbanding terbalik
dengan kematian penyakit serebrovaskular, gangguan toleransi gula darah, dan DM Tipe 2. Aktivitas fisik dapat meramalkan kejadian simet, sebagai contoh bahwa latihan jasmani yang lebih rendah akan
Universitas Sumatera Utara
meningkatkan insiden, sedangkan yang lebih tinggi melindungi dari simet Ekelund et al, 2005. Mempertahankangula darah normal sewaktu istrahat dan latihan jasmani bergantung kepada koordinasi,
integrasi syaraf simpatis, dan sistem endokrin. Kontraksi otot akan meningkatkan ambilan glukosa, dan kadar glukosa darah dipertahankan oleh produksi glukosa hati secara glikogenolisis, glukoneogenesis, dan
mobilisasi ALB Suh et al, 2007. Gula darah tidak banyak berubah kecuali pada waktu latihan jasmani yang lama dan sedangkan glikogen akan cepat menurun. Risiko terjadi hipoglikemia akibat latihan
jasmani menjadi minimal jika tidak menggunakan insulin atau obat hipoglikemia oral Colberg et al, 2010.
Hanya sedikit penelitian mengenai lipid dan lipoprotein pada DM Tipe 2. Dari data yang telah dilaporkan terlihat bahwa latihan jasmani aerobik akan menurunkan kolesterol total, LDL, dan
meningkatkan HDL Kadoglou et al, 2007. Respon lipid terhadap latihan jasmani beragam, terhadap penurunan LDL sedikit sedangkan HDL atau trigliserid tidak ada. Kombinasi penurunan BB dan latihan
jasmani lebih efektif dibanding latihan jasmani aerobik saja. KajianDa Qing di China mendapatkan bahwa pengobatan dengan latihan jasmani dapat menurunkan
risiko diabetes sebesar 46, 42 dengan diet dan latihan jasmani, dan 31 dengan diet saja Pan et al, 1997. Lama waktu melakukan latihan jasmani yang disarankan adalah 30 menit selama 5 hariminggu.
Latihan jasmani ini akan menurunkan BB 0,5 kgbulan. Untuk mengoptimalkan penurunan BB, latihan jasmani dapat ditingkatkan sampai 60 menit dalam 5 hariminggu. Kegiatan yang dilakukan adalah seperti
berjalan, bersepeda, dan naik tangga Wing, 1999. Intensitas aktivitas fisik yang dianjurkan untuk seseorang bervariasi antara pencapaian 60-80 persen denyut nadi maksimum atau 70 kapasitas oksigen
maksimum VO2 max NIH, 1998.
2.3.3 Obat-obatan
Farmakoterapi sering diperlukan untuk pencapaian penurunan BB pasien obesitas. Pasien obesitas direkomendasi diberi obat jika IMT minimal 30 kgm
2
atau sekurang-kurangnya 27 kgm
2
a Orlistat dan Sibutramine
dengan komorbiditas yang berhubungan dengan kelebihan BB. Hasil kajian menunjukkan bahwa terapi
farmakologi juga berhasil menurunkan BB dan memperbaiki komponen simet Bray et al,2007.
Orlistat dan sibutramine adalah obat yang direkomendasi oleh Food and Drug Administration FDA untuk pengobatan overweight dan obesitas dalam jangka waktu lama NIH, 2000. Namun, orlistat
memunyai efek samping gastrointestinal Miller et al, 1997 dan Sibutraminedapat menyebabkan peningkatan denyut nadi untuk yang memunyai risiko kardiovaskular Li et al, 2005. Karena
Universitas Sumatera Utara
keterbatasan obat-obat ini diperlukan penelitian obat alternatif lain untuk pengobatan overweight dan obesitas.
b Obat Anti Diabetes
Obat oral antidiabetes termasuk acarbose Willms dan Ruge, 1999, exenatide Kim et al, 2007, dan metformin Nichols et al, 2007 memunyai kemampuan menurunkan BB pada pasien diabetes.
Metformin adalah golongan biguanid untuk lini pertama penurun gula darah, BB, hiperinsulinemia, dan hiperglikemia pada pasien DM Tipe 2 UKPDS, 1998. Minimal ada enam puluh efek metformin
terhadap kardiometabolik Tjokroprawiro, 2010 gambar 2.14.
Gambar 2.14 Enam puluh efek Metformin terhadap proteksi Metabolik, Kardiovaskular, dan Kanker Illustrated: Tjokroprawiro, 2011
Metformin juga memunyai efek tambahan termasuk inhibisi agregasi platelet, antioksidan, memperbaiki kolesterol total, HDL, LDL, TG,dan hipertensi. Beberapa mekanisme metformin telah diteliti sebagai
tujuan primer atau sekunder Levri et al, 2005 terhadap penurunan BB antara lain menurunkan absorbsi karbohidrat di saluran cerna Glueck et al, 2001, menyebabkan anoreksia dan lipolisis Mannucci, 2001,
dan menurunkan leptin Srinivasan et al, 2006. Hasil kajian efek metformin terhadap BB sebagai tujuan primer Desiletset al, 2008dilihat pada tabel 2.4.
Universitas Sumatera Utara
Penelitian terhadap remaja Cina pada umur 10-16 tahunpada 20 pasien dengan simet, bahwa PHM dengan metformin 2 x 500 mg sehari dapat menurunkan IMT secara signifikan setelah tiga bulan Fu et
al, 2007. Pada awal pengobatan terdapatefek samping di saluran cerna, antara lain 7 orang mengalami penurunan nafsu makan, 2 orang mual, dan 2 orang mengalami peninggian gerak usus.
Tabel 2.4 Adult Trials Evaluating the Effect of Metformin on Weight as a Primary Outcome
Reference Design Duration
mo Baseline
BMIkgm2, Intervention
N WeightBMI
Change from Baseline
Effects of Metformin on, Metabolic Parameters
Glueck 2001
OL 7
BMI 30 wt 117.3
metformin 850 mg tid
wt: –5.9 kg p 0.0001 vs baseline
significant decreases in waist. circumference 2.7 cm and
insulin levels 7 μUmL Gokcelmgd
L, 2002 RP
6 metformin: 1
BMI 37.86; wt 96.76
metformin 850 mg bid
50 F wt: –9.0 kg p
0.0001 vs baseline; BMI: –
3.75 kgm2 . p
0.0001 vs baseline waist circumference 9.35 cm,
fasting blood glucose, TGs21.7 SBP 5.91mmHg, and DBP
5.8mmHg all decreased Dastjerdi
2007 OL
6.8 d metformin +
fluoxetine: BMI 33.61;
metformin 500 mg tidand
fluoxetine 20mg daily
wt: –7.89 kg p 0.0001 vs
placebo; BMI:–
3.43 kgm2p
0.0001vs placebo not evaluate
Keterangan: BMI = body mass index; DBP = diastolic blood pressure; HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; OL = open-label; RP = randomized prospective; SBP
= systolic blood pressure; TGs = triglycerides; wt = weight.
Dari penelitian pendahuluan ini metformin memunyai efek yang positif terhadap komponen simet seperti LP, gula darah, sensitivitas insulin, TD, TG, dan HDL. Metformin aman diberikan pada pasien euglikemi
dan tidak menyebabkan hipoglikemia Pasquali et al, 2000.
c Obat Dislipidemia
Karakteristik dislipidemia metabolik adalah peningkatan TG, sd-LDL dan penurunan HDL. Peningkatan LDL merupakan faktor risiko utama menjadi PKV, jika diterapi dapat menurunkan kejadian PJK dan kematian NCEP
ATP III, 2002. Target utama pengobatan dislipidemia adalah peningkatan LDL NCEP ATP III, 2001 tetapi bergantung kepada risiko PJK seseorang.Artinya, jika pasien memunyai risiko yang tinggi, target pengobatan
Universitas Sumatera Utara
semakin rendah. Kebanyakan pasien simetmemunyai risiko moderat sampai tinggi,dianjurkan target pengobatannya adalah kurang dari 130 dan 100 mgdl, sedangkan yang risiko sangat tinggi targetnya kurang dari
70 mgdl Grundy et al, 2004. Sedangkan target sekunder non-HDL adalah lebih besar 30 mgdl dari pada LDL NCEP ATP III, 2001. Beberapa obat untuk dislipidemia antara lain:
1 Statin
Statin merupakan standard lini pertama untuk menurunkan LDL. Statin memunyai efek samping yang minimal dan efektif Hwang et al, 2006. Statin dapat meningkatkan HDL 5-10 dan menurunkan TG 7-
30 dengan dosis yang moderat atau tinggi LIPID Study Group,1998. Efek pleiotropik statin ditujukan terhadap infamasi, endotel, dan PKV Davignon, 2004.Obat penurun LDL lainBile acid sequestrants
BAS dan cholesterol absorption inhibitors CAI dapat menurunkan LDL sebesar 15-30 dan 15-25, dengan cara menurunkan absorbsi asam empedu dan kolesterol Dujovne et al, 2002.
2 Fibrat.
Fibrat dapat menurunkan TG, LDL dan meningkatkan HDL masing-masing sebesar 25-50, 0-30, dan 5-15 Leaf et al, 1989.
3 Niacin
Niacin memunyai efek terhadap ketiga dislipidemia. Niacin dapat meningkatkan HDL 15 - 35, menurunkan TG 20 - 50, dan LDL 5–25 NCEP ATP III, 2002. Niacin juga memunyai efek
terhadap lipoprotein lain yaitu menurunkan sd-LDL Pan et al, 2002.
4 Omega-3 Pemberian omega-3 diindikasikan pada simet dengan dislipidemia gabungan. Pemberian
omega-3 sebesar 2- 4 ghari dapat menurunkan TG 20-40 Pownall et al, 1999, terhadap HDL kecilefeknya Mori dan Wodman, 2006, dan menyebabkan peningkatan LDL 5-10
Harris, 1997.
d Obat Hipertensi
Penanganan TD merupakan target untuk menurunkan PKV pada Simet walaupun belum ada guidelines yang jelas. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Pressure merekomendasikan target TD kurang dari 14090 mmHg pada pasien tanpa diabetes atau penyakit ginjal kronik, dan kurang dari 13080 mm jika ada keduanya Chobanian et al, 2003.Obat antihipertensi
lini pertama untuk simet adalah golongan angiotensin converting enzyme ACE inhibitors atau angiotensin receptor blockers Israili et al, 2007. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Universitas Sumatera Utara
Trial ALLHAT dan UKPDS menyatakan bahwa obat seperti diuretik thiazide dan penyekat beta dapat menurunkan PKV walaupun pasien menderita diabetes ALLHAT, 2002.
e Obat Trombosis dan Proinflamasi
Simet berhubungan dengan peningkatan faktor fibrinogen dan PAI-1 Schneider, 2005. Dosis rendah aspirin direkomendasikan pada Simet Sowers, 2003, dan tidak ada kajian tentang penggunaan aspirin untuk pencegahan
primer PKV Shields, 2004. Simet juga dapat meningkatkan penanda inflamasi CRP Ridkeret al, 2003. Tidak ada pengobatan spesifik untuk inflamasi dan modifikasi pola hidup dapat menurunkan CRP Selvin et al, 2007.
f Target Terapi Pada Obesitas
Banyak yang menilai bahwa keberhasilan terapi obesitas adalah dengan cara menurunkan BB, tetapi ternyata LP termasuk penilaian yang sangat penting dalam menilai keberhasilan terapi Caterson dan Finer, 2006.Beberapa
petunjukjuga menyarankan apabila tidak terdapat penurunan sekitar 2 kg dalam 4 minggu terapi, sebaiknya terapi obat anti obesitas dihentikan dan diganti dengan obat lain dengan mekanisme yang berbeda karena bisa saja
seorang pasien obesitas yang tidak respon dengan satu jenis obat akan respon dengan jenis obat lain Neff dan Aronne, 2007. Target terapi pasien obesitas tabel 2.5:
Tabel 2.5 Patokan Target Terapi Obesitas Caterson dan Finer, 2006 .
Durasi Penurunan BB
kg Penurunan Lingkar Pinggang
cm
Jangka Pendek 1-4 kgbulan
1-4 cmbulan Jangka Menengah
10 dari BB awal 5 sesudah 6 minggu
Jangka Panjang 1-5 tahun 10-20 dari BB awal
88 cm Perempuan 102 cm Laki-laki
Universitas Sumatera Utara
BAB III KERANGKA KONSEP PENELITIAN
3.1 Kerangka Konsep
Universitas Sumatera Utara
