Asal Sel Kanker Epitel Ovarium bukan dari Ovarium

22 Teori yang mengatakan bahwa asal dari kanker ovarium adalah permukaan epitelium mesotelium memiliki beberapa keterbatasan. Secara histologis, lapisan mesotelium yang melapisi ovarium tidak memiliki kesamaan terhadap tipe serosum, endometrioid, musinosum, sel clear atau karsinoma transisional Brenner. Untuk mendukung teori ini, dianggap bahwa mesotelium yang ada di permukaan ovarium masuk ke stroma yang disebut bentuk “kista inklusi kortikal”. Kista ini di bawah pengaruh faktor lokal, terutama hormon akan mengalami perubahan metaplasia , yang akan berubah menjadi epitelium tipe Mullerian. Lalu akan berubah menjadi karsinoma dengan tipe yang berbeda serosum, endometrioid dan clear sel. Walaupun kista inklusi kortikal dilapisi oleh silia tipe epitelium Mullerian sering dilihat pada kortex ovarium, namun transisi dari kista ini berubah menjadi kanker belum pernah dilaporkan. Lebih lagi kista inklusi kortikal yang dilapisi epitel Mullerian untuk berubah menjadi karsinoma musinosum sangat jarang. 35 Keterbatasan kedua dari teori Mullerian adalah lesi prekusor yang sama dengan kanker serosum, endometrioid dan sel clear sangat jarang, dan apabila pernah dilaporkan, itupun berasal dari kista paraovarian dan paratubal. Lebih lagi, tampilan dari berbagai tumor musinous lebih kepada tipe intestinal dibandingkan dengan tipe endoservikal dan tidak memenuhi syarart sebagai tumor tipe Mullerian. Kejadian yang lebih tegas juga ditunjukkan bahwa kanker ovarium primer, khususnya serous, endometrioid dan karsinoma clear sel, berasal dari tuba falopi dan endometrium, tidak langsung dari ovarium. 34 Laporan dari penelitian di Belanda terhadap 23 karsinoma tuba dan displasia memiliki kesamaan dengan kanker ovarium grade tinggi, pada wanita dengan genetik predisposisi kanker ovarium. 38 Implantasi langsung dari epitel tuba pada ovarium membentuk kista inklusi, yang akan menjadi asal dari kanker ovarium serosum, walaupun belum dapat didemonstrasikan adalah teori alternative daripada metaplasia dari mesotelium pada ovarium. Implantasi epitel tuba dari fimbria pada saat ovulasi ketika permukaan epitel ovarium rusak dapat menjelaskan terjadinya dari grade rendah dan tinggi kanker ovarium serosum. Pada kasus karsinoma grade rendah, perkembangan proses berjalan lambat dari kistaadeoma serous kemudian menjadi tumor serous borderline setelah mutasi KRAS atau BRAF, dimana terjadi perkembangan cepat dari kanker serosum grade tinggi.Juga telah diketahui bahwa kedua morfologi dan penelitian genetik molekular dari grade rendah endometrioid dan kanker clear sel berkembang dari kista endometriosis endometrioma yang biasanya berhubungan dengan implamtasi endometriosis pada berbagai tempat. Walaupun asal yang pasti dari endometriosis belum sepenuhnya diketahui, dan teori sebelumnya mengenai kanker ovarium sangat susah untuk diteliti. Jika retrograde menstruasi adalah yang sering terjadi pada endometriosis, menjadi benar bahwa endometrioid dan tumor clear sel berkembang dari endometriosis turunan Mullerian yang berimplantasi ke ovarium sehingga keterlibatan ovarium adalah sekunder. 34 Pengamatan lanjutan juga menunjukkan bahwa endometrium eutopik dari penderita endometriosis memperlihatkan kelainan faktor intrinsik molekular termasuk aktivasi dari jalur onkogenis. Kemungkinan, 24 perubahan ini menyebabkan implantasi dari jaringan endometrium, ketahanan hidup sel dan invasi pada ovarium dan permukaan peritoneum. 36 Hipotesis yang mengatakan asal dari endometrioid dan kanker clear sel berkembang dari jaringan endometrium yang berimplantasi pada ovarium didukung dengan adanya kejadian efek perlindungan dengan ligasi tuba yang hanya ada pada endometrioid dan karsinoma clear sel pada ovarium. 39 Gambar 5. Transfer dari normal tuba epitelium ke ovarium. A. Hubungan anatomi dari tuba falopi dengan ovarium pada saat ovulasi. B. Ovulasi. C. Sel epitelium tuba dari fimbria jatuh dan berimplantasi pada permukaan yang gundul yang membentuk kista inklusi. 36 25 Gambar 6. skematik untuk perkembangan dari kanker serosum grade rendah dan grade tinggi. 36 Gambar 7. Perkembangan yang diusulkan dari endometrioid derajat rendah dan karsinoma clear sel. 36 26

2.6. Persamaan Molekuler endometriosis dan karsinoma ovarium

Molekuler dan ciri genetik dari hubungan endometriosis dengan karakteristik kanker di usulkan oelh Hanahan dan Weinberg 2000. Dikenal dengan The Hallmarks of Cancer, Yaitu 1 Memiliki kemampuan yang cukup dalam sinyal pertumbuhan , 2 Tidak peka terhadap sinyal anti proliferasi, 3 Resisten terhadap apoptosis, 4 Potensi replikasi tanpa batas, 5 Sokongan dari angiogenesis, 6 Kemampuan Invasi dan metastase ke jaringan 7 Memiliki instabilitas genetik. 15

2.6.1. Insufisiensi dalam sinyal pertumbuhan

32,40,41 Sama seperti kanker uterus dan payudara, endometriosis memiliki sifat yang hamper sama dalam hal ketergantungan terhadap esterogen. Endometriosis secara spesifik tergantung terhadap esterogen didasarkan pada sinyal : 1 Peningkatan produksi lokal estrogen melalui peningkatan ekspresi dari aromatse p450 tetapi terjadi kekurangan ekspresi dari 17 β- hydroxysteroid dehydrogenase type 2 yang menyebabkan inaktifasi dari estradiol yang berpoten menjadi estrone yang kurang poten, 2 Peningkatan respon pada estrogen. Peningkatan reseptor estrogen ER- α ekspresi pada jejas yang aktif Red lesion dibanding dengan yang tidak aktif Black Lession endometriosis 3 Mewarisi polimorfisme genetik pada estrogen dan reseptor progesterone PRs merupakan predisposisi dari endometriosis, 4 Mewarisi polimorfisme genetik pada metabolisme enzim CYP1A1,CYP19 dan GSTMI yang merupakan predisposisi dari endometriosis dan kanker endometrioid ovarium dan kanker clear cell. 27

2.6.2. Tidak peka terhadap sinyal anti proliferasi

32 Pembelahan sel bergantung kepada aktivasi cyclin mis : D1 cyclin yang berikatan dengan cyclin yang bergantung pada kinase cdk untuk menginduksi siklus sel ke fase S dan kemudian menginisiasi mitosis. Dengan adanya aktifitas cdk yang tidak terkontrol pada sel kanker, fungsi mereka sangat diregulasi dengan ketat oleh pemghambat cdk mis : p21 dan p27 CipKip protein. Sebagai contoh : peningkatan ekspresi dari cyclin D1 dan cdk terjadi pada kanker payudara dan berhubungan dengan hasil yang jelek. 15 Pada tingkat sel terdapat perbedaan ekspresi dari protein p27 Kip cdk inhibitor antara jejas endometriotik yang aktif dan yang tidak aktif, bersamaan dengan peningkatan ekspresi p27 antara endometrioma dan karsinoma ovarium data tersebut menyimpulkan kenaikan aktivitas cdk melalui hambatan aktivitas induksi siklus sel, yang pada umumnya tidak seimbang pada kanker. Hal ini menunjukkan peningkatan aktivitas CDK melalui penghambatan siklus sel. 42

2.6.3. Resisten terhadap apoptosis

Keganasan pada umumnya menunjukkan ekspresi berlebihan dari antiapoptosis Bcl-2, dan ekspresi rendah dari proapotosis BAX, gen p53 p53 adalah tumor supresor gen TSG sedangkan protein TP53 adalah proapotosis melalui mutasi menjadi tidak aktif. Pada jejas endometriotik mempunyai strategi untuk menghindar dari apoptosis melalui 1 Peningkatan Bcl-2 dan penurunan BAX 16 2 Regulasi pertahanan dan