12
dengan Fas CD 95 dan ligand mereka yang disebut dengan TNF dan Fas ligand FasL.
Dengan berikatannya ligan kematian dengan reseptornya akan membentuk suatu kompleks yang disebut dengan death inducing signaling
complex DISC yang akan mengaktifkan pro-caspase 8. Caspase ini merupakan suatu kaspase pencetus terhadap apoptosis.
24,25
Alur apoptosis ini dapat dihambat oleh protein yang dinamakan FLIP, yang dapat mengikat pro-caspase-8. Beberapa virus dan sel normal
memproduksi FLIP dan menggunakan inhibitor ini untuk melindungi dirinya dari apoptosis yang dimediasi oleh Fas.
25
Gambar 3 Hubungan antara inisiasi apoptosis jalur ekstrinsik dengan jalur intrinsik
24
13
2.2.3 Disregulasi Apoptosis
,24,25,26
Apoptosis dan gen yang mengontrolnya mepunyai efek yang besar pada fenotip keganasan. Gangguan regulasi pada program apoptosis akan
menyebabkan mortalitas sel. Mutasi onkogenik yang apoptosis mempengaruhi inisiasi tumor, progresifitas tumor dan metastase. Kanker
merupakan hasil dari perubahan genetik dimana sel normal berubah menjadi ganas, dimana penghentian kematian sel sementara merupakan
salah satu perubahan penting yang menyebabkan suatu transformasi kearah keganasan.
Pada awal 1970 Kerr dkk telah mengaitkan apoptosis untuk menghapus sel yang berpotensi ganas , sel yang mengalami hiperplasi dan
perkembangan tumor. Oleh karena itu, pengurangan peran apoptosis dan resistensinya memainkan peran penting dalam karsinogenesis. Ada benyak
cara sel menjadi tumor atau mengalami keganasan melalui proses pengurangan apoptosis dan rsistensi apoptosis. Umumnya, mekanisme
perubahan apoptosis yang bisa meyebabkan kanker atau tumor dapat dibagi atas 3 bagian besar, yaitu
1. Gangguan keseimbangan protein proapotosis dan protein antiapoptosis
2. Berkurangnya fungsi caspase 3. Rusaknyaterganggunya sinyal reseptor kematian death receptor
14
Gambar 4 Mekanisme perubahan Apoptosis dan proses Karsinogenesis
25
Pada proses apoptosis dapat terjadi kegagalan pada jalur , yang akan menyebabkan terjadinya kanker. Kegagalan ini lebih sering terjadi
pada jalur intrinsik dibandingkan jalur ekstrinsik, karena jalur ekstrinsik ini lebih sensitif dan paling sering disebabkan oleh mutasi dari gen p53. Gen
p53 ini merupakan tumor supresor gen yang terakumulasi bila DNA mengalami kerusakan. Fungsi dari p53 ini yaitu mencegah replikasi sel
pada sel yang rusak secara genetik melalui penghentian siklus sel pada fase G1 atau interface, sehingga sel mempunyai waktu untuk repair. Selain
itu gen ini juga berfungsi untuk mencetuskan apoptosis bila kerusakan sel cukup luas dan terjadi kegagalan repair.
Bila terjadi mutasi pada gen p53 dapat mengakibatkan disregulasi gen ini sehingga terjadi kegagalan apoptosis dan sel yang rusak terus
mengalami replikasi dan akhirnya terjadi kanker.
