penurunan phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 sebanyak 49 dan glucose- 6-phosphatase sebanyak 64 yang diambil dari jaringan hepar, dimana
keduanya merupakan enzim penting dalam jalur glukoneogenesis.
20
Selain itu juga diamati dari hasil penelitian pada tikus yang diberi yacon, bahwa terjadi
penurunan TRB3 hepar sebanyak 43 .
20
TRB3 adalah protein yang meningkat pada keadaan resistensi insulin dan berkontribusi pada resistensi
insulin dengan cara menginhibisi aktivasi protein kinase B PKB.
20
PKB bekerja dalam metabolisme glukosa.
Pada akar dan daun tanaman yacon, terkandung polifenol yang bersifat sebagai antioksidan. Ekstrak daun yacon telah menunjukkan hasil pada penurunan
kadar glukosa darah tikus diabetes dan non-diabetes.
13
Pada penelitian yang dilakukan Silmara, dkk 2008, pemberian ekstrak yacon 400 mg selama 14 hari terbukti efektif menunjukkan hasil peningkatan berat
badan pada hewan diabetes serta menurunkan glukosa darah pada hewan diabetes 59.
14
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa daun tanaman yacon memiliki efek imunomodulasi, antioksidan, dan sitoprotektor. Selain itu daun tanaman yacon
juga menurunkan GDS dengan cara meningkatkan konsentrasi insulin plasma tikus diabetik. Penjelasan lain tentang penurunan kadar glukosa plasma, yaitu
ditemukannya interferensi pada absorbsi karbohidrat di usus.
14
Toksisitas akut dari pemberian yacon yang diadministrasikan secara oral sangat rendah kejadiannya. Tidak ada kematian maupun efek samping lain
yang diamati hingga dosis 5000 mgkgBB.
14
Perlu diperhatikan bahwa efek dari pemberian ekstrak pada glukosa darah tikus diobservasi dalam jangka
waktu tertentu, yang menyatakan bahwa substansi aktif yacon membutuhkan jangka waktu periode tertentu untuk mencapai konsentrasi aktif pada
organisme.
14
Berikut beberapa kemungkinan mekanisme yang menyebabkan penurunan konsentrasi GDS
14
: Peningkatan sekresi insulin akibat stimulasi sel β pankreas
Penurunan hormon yang meningkatkan pelepasan glukosa Peningkatan jumlah dan sensitivitas reseptor insulin
Penurunan dari pelepasan degradasi glikogen Peningkatan penggunaan glukosa oleh jaringan dan organ
Reduksi absorbsi glukosa di intestinal
2.1.7 Streptozotosin
Streptozotosin STZ adalah glucosamine nitrosourea yang secara spesifik menargetkan sel beta pankreas, masuk via Glucose Transporter 2 GLUT 2
dan mengalkilasi DNA. DNA yang terserang menginduksi aktivasi poly- ADP-ribosylation deplesi dari NAD
+
dan ATP selular dan membentuk formasi radikal superoksida yang kemudian merusak sel beta.
15
Efektivitas STZ bergantung pada kadar ekspresi GLUT 2 yang dipengaruhi oleh usia jenis kelamin, ras, atau spesies. Produk ini tidak boleh digunakan
pada manusia.
15
STZ digunakan secara umum untuk menginduksi diabetes pada hewan eksperimen. Mekanisme dari STZ sebagai sitotoksik glukosa analog
pada sel β pankreas telah dipelajari dan telah dipahami dengan baik.
16
Aksi sitotoksik pada keadaan diabetes adalah akibat Reactive Oxygen Species ROS. Namun, pada STZ terdapat peran dari siklus redox dengan formasi
radikal superoksida. Radikal tersebut akan mengalami dismutasi oleh hidrogen peroksida. Kemudian akan terjadi reaksi fenton yang mengakibatkan
pembentukan High Reactive Hydroxyl Radical.
16
STZ masuk ke sel β via GLUT2 dan menyebabkan alkilasi DNA. Kerusakan DNA menginduksi aktivasi poly-ADP-ribosylation, yang akan menyebabkan
deplesi NAD
+
selular dan ATP. Peningkatan defosforilasi ATP akibat pemberian STZ menyebabkan terjadinya pembentukan substrat Xanthine
Oxidase yang kemudian menjadi radikal superoksida. Secara bersamaan juga terjadi pembentukan hidrogen peroksida dan radikal hidroksil. Lalu, STZ akan
membebaskan toksik dari nitrit oksida yang akan menginhibisi aktivitas aconitase dan berpartisipasi dalam kerusakan DNA.
16
Gambar 2.4 Mekanisme streptozotosin menginduksi keadaan toksik pada sel β pankreas. MIT – mitochondria; XOD – xanthine oxidase
Sumber : Szkudelski, 2001
STZ digunakan untuk menginduksi baik itu Insulin Dependent Diabetes Melitus IDDM maupun Non Insulin Dependent Diabetes Melitus NIDDM.
Dosis yang sering digunakan pada tikus dewasa untuk menginduksi DM yaitu antara 40-60 mgkgBB intraperitoneal, meski dosis lebih dari itu masih dapat
digunakan. Sedangkan dosis dibawah 40 mgkgBB kemungkinan tidak efektif.
16
Kerja STZ di sel β adalah mempengaruhi kadar insulin dan glukosa darah. Dua
jam setelah penyuntikkan STZ, diamati bahwa terjadi penurunan dari kadar insulin darah dan terjadinya hiperglikemia. Sekitar enam jam kemudian,
terjadilah hipoglikemia dengan tingginya kadar insulin darah. Akhirnya baru
terjadilah hiperglikemia dan penurunan kadar insulin darah. Perubahan dari kadar glukosa darah tersebut menunjukkan adanya abnormalitas pada sel β.
16
STZ mengganggu proses oksidasi glukosa dan menurunkan sintesis dan sekresi insulin. Dia
mati juga bahwa STZ awalnya membuat sel β tidak respon terhadap glukosa, dengan cara STZ masuk ke dalam sel β via GLUT 2 dan
membuat kerusakan pada selnya, seperti yang dijelaskan pada gambar 2.4.
16
Kembalinya respon sel β terhadap glukosa secara sementara memang terjadi namun setelah itu diikuti dengan kerusakan sel secara permanen.
16
Penelitian terbaru menyebutkan bahwa cara utama STZ menyebabkan kematian sel β adalah akibat alkilasi DNA. Aktivitas alkilasi oleh STZ
berhubungan dengan nitrosourea NO. STZ adalah sama dengan mendonor NO secara tidak langsung NO merupakan molekul yang dibebaskan saat STZ
dimetabolisme di dalam sel β, dan NO telah terbukti menjadi perusak sel islet
pankreas, sifat sitotoksik, pada beberapa eksperimen. Meski pada penelitian- penelitian lain pun menunjukkan bahwa zat yang bersifat sitotoksik tidak
hanya molekul NO ini saja.
16
STZ dibuktikan juga menghasilkan Reactive Oxygen Species ROS yang juga berkontribusi dalam fragmentasi DNA dan menyebabkan perubahan berupa
beberapa delesi pada sel. Formasi superoksida di mitokondria akan menginhibisi siklus Krebs yang kemudian mengurangi kadar oksigen di sel
dan akhirnya sangat membatasi pembentukan ATP yang menyebabkan deplesi nukleotida di sel β. Restriksi ATP mitokondria parsialnya juga merupakan
aktivitas NO via inhibisi enzim aconitase.
16
Defosforilasi ATP meningkatkan suplai dari Xanthine Oxidase yang menyebabkan peningkatan produksi asam urat, produk akhir dari degradasi
ATP. Xanthine Oxidase tersebut bekerja sebagai pengkatalase reaksi dari superoxide, yang kemudian menghasilkan hidrogen peroksida dan hidroksil
radikal. STZ juga menginduksi kerusakan DNA dengan mengaktivasi ADP- ribosylation, yang kemudian menyebabkan deplesi dari NAD intraselular dan
makin mengurangi kadar ATP sehingga terjadilah inhibisi sintesis insulin.
16
