bebas, penekanan dari ekspresi MHC-II, penekanan pada aktivitas nitric oxide, dan memblokir efek yang ditimbulkan oleh interleukin IL-1 Greenbaum dkk.,
1996. Nicotinamide bersifat dose-dependent sehingga besarnya jumlah sel beta yang terlindungi berbanding lurus dengan banyaknya jumlah nicotinamide yang
diberikan Hoorens dkk., 1999.
2.4 PANKREAS
2.4.1 Anatomi Fisiologi Kelenjar Pankreas
Pankreas adalah organ yang terdiri dari jaringan eksokrin dan endokrin. Bagian eksokrin mengeluarkan enzim-enzim pencernaan melalui duktus
pankreatikus ke dalam saluran cerna. Bagian endokrin tersebar di antara bagian eksokrin, dikenal sebagai pulau Langerhans.
Pulau Langerhans terdiri dari empat macam sel yaitu sel beta, sel alfa, sel delta, dan sel pankreas polipeptida. Dalam pulau Langerhans manusia dewasa
normal, jumlah sel beta berkisar antara 75 - 80 dari populasi sel pulau Langerhans. Sel beta tersebar di bagian tengah pulau Langerhans, sementara
ketiga jenis sel lainnya terletak di bagian perifer Sherwood, 2001. Sel beta berperan dalam menghasilkan insulin, sementara sel alfa berperan
dalam menghasilkan glukagon. Insulin berperan dalam meningkatkan transport glukosa ke dalam sel, sementara glukagon berfungsi untuk meningkatkan
glikogenolisis di hati. Kadar gula darah dipertahankan oleh mekanisme umpan balik antara hormon insulin dan glukagon, di mana sekresi keduanya dihambat
oleh somatostatin yang dihasilkan oleh sel delta. Peningkatan kadar gula darah
akan merangsang sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon, sementara penurunan gula darah akan menyebabkan penurunan sekresi insulin dan
peningkatan sekresi glukagon Sherwood, 2001.
Gambar 2.4 Mekanisme kerja Insulin
– Glukagon Sherwood, 2001
2.4.2 Sel Beta Pankreas
Berdasarkan United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS dan Belfast Diabetes Study, pada saat diagnosis diabetes melitus ditegakkan fungsi sel
beta pankreas telah menurun sekitar 50 – 60 dan penurunan ini diperkirakan
telah terjadi 10 – 12 tahun sebelum muncul kondisi hiperglikemia. Dari kedua
penelitian ini disimpulkan bahwa tidak ada hiperglikemia yang tidak disertai dengan disfungsi sel beta pankreas Popa dan Mota, 2013
Kerusakan sel beta akibat keadaan hiperglikemia terjadi secara bertahap di mana awalnya sel beta mengalami desensitisasi akibat hiperglikemia berulang,
lalu terjadi penurunan fungsi apabila keadaaan tersebut berlanjut akibat beta cell exhaustion. Keadaan ini akan terus berlanjut menjadi kerusakan dan apoptosis sel
beta yang tidak reversibel Shoelson dkk., 2006 Perubahan histopatologis pulau Langerhans pada keadaan diabetes dapat
terjadi secara kuantitatif maupun kualitatif. Perubahan kuantitatif yang dapat diamati adalah pengurangan jumlah dan ukuran pada pulau Langerhans,
sementara perubahan kualitatif dapat berupa terjadinya nekrosis, degenerasi, ataupun amyloidosis Suarsana dkk., 2010.
Gambaran histopatologis pankreas yang mungkin didapati pada keadaan diabetes adalah struktur pulau Langerhans yang ireguler akibat adanya hiperplasia
atau hipertrofi yang mendahului disertai infiltrasi oleh sel inflamasi. Pada keadaan diabetes yang semakin lanjut didapatkan replikasi sel beta yang menurun dan
apoptosis sel beta yang meningkat Finegood dkk., 2001. Pemeriksaan histopatologi sel beta pankreas memberikan gambaran
mengenai kelainan yang terjadi akibat kondisi hiperglikemia, bahkan sebelum diagnosis diabetes melitus ditegakkan. Pemeriksaan histopatologi dapat
memberikan gambaran kelainan yang terjadi pada tingkat mikroskopik. Pemeriksaan histopatologi pada sel beta dapat menggunakan metode kuantitatif
ataupun semi-kuantitatif Paulsen dkk., 2010. Metode pemeriksaan kuantitatif mendasarkan pemeriksaan pada jumlah sel
beta serta ukuran sel beta yang dapat dinilai dari masa sel beta pankreas.
Sementara metode pemeriksaan semi-kuantitatif menggabungkan pemeriksaan jumlah sel beta dengan intensitas kekuatan dari sel yang dinilai berdasarkan hasil
pewarnaan yang dilakukan. Terdapat beberapa cara perhitungan semi-kuantitatif, salah satunya adalah HSCORE dan Allred Score.
Pada HSCORE, intensitas sel beta pankreas dinilai dengan intensity score IS yang merupakan sistem skoring dengan empat poin yaitu 0 untuk tidak ada,
1 untuk intensitas lemah, 2 untuk intensitas sedang , dan 3 untuk intensitas kuat. Perhitungan sel beta dilakukan dengan menjumlahkan sel beta sesuai dengan
nilai skornya. Jumlah sel beta untuk masing-masing kelompok intensitasnya dikalikan dengan skornya kemudian dijumlahkan sehingga didapatkan nilai
HSCORE Choudhury dkk., 2009. Pada Allred Score, digunakan dua penilaian yaitu proportion score PS
dan intensity score IS. Proportion score PS menggunakan sistem skoring dengan enam poin, mulai dari 0 sampai dengan 5 di mana 0 tidak ada sel
yang terwarnai, 1 adalah sebanyak 1 sel terwarnai, 2 adalah sebanyak 10 sel terwarnai, 3 adalah sebanyak 30 sel terwarnai, 4 adalah sebanyak 60 sel
terwarnai, dan 5 adalah sebanyak 100 sel terwarnai. Intensity score IS pada Allred Score menggunakan sistem skoring yang sama dengan HSCORE di mana
dinilai kekuatan pewarnaan pada lapangan pandang yang dinilai, dengan nilai skor berkisar dari 0 sampai dengan 3. Nilai Allred Score didapatkan dari kombinasi
PS dan IS, dengan skor maksimal sebesar 8 Allred dkk., 1998
Gambar 2.5 Allred Scoring Guidelines
Seperti yang disimpulkan dalam penelitian Belfast Diabetes Study, kerusakan sel beta pankreas sudah terjadi sebelum ada gejala klinis seperti
hiperglikemia. Kerusakan sel beta pankreas ini dapat terjadi melalui tiga mekanisme utama yaitu :
1. Glukotoksisitas
Keadaan hiperglikemia dapat menginduksi gen TRIB3 yang terlibat dalam jalur sinyal apoptosis sel beta pankreas Qian dkk., 2008.
Hiperglikemia dapat menghambat proses transkripsi mRNA insulin dan menurunkan laju translasi protein proinsulin Zhang dkk., 2009.
Metabolisme dari glukosa akan menyebabkan pembentukan ROS, sementara enzim katalase dan superoksida dismutase yang terdapat
dalam sel beta hanya sedikit. ROS yang tidak diubah kemudian
mengaktifkan NF-xB, yaitu suatu jalur proapoptotik Stumvold dkk., 2008.
2. Lipotoksisitas
Keadaan hiperglikemia menghambat oksidasi beta asam lemak sehingga terjadi penumpukan kompleks asam lemak rantai panjang
LC-KoA yang akan mengganggu aktivitas pompa K
+
. Gangguan ini pada akhirnya akan menghambat pembentukan ATP Stumvold dkk.,
2008. Penumpukan asam lemak bebas juga merangsang sintesis seramida dan pembentukan oksida nitrit NO. Seramida menghambat
ekspresi gen insulin dan akan mengakibatkan terjadinya apoptosis. 3.
Penumpukan amiloid Amiloid polipeptida atau amilin merupakan senyawa yang normalnya
terdapat di dalam granul insulin dan ikut disekresikan bersama insulin. Amilin bersifat sitotoksik dengan menyebabkan masuknya kalsium
dalam sel beta dan membentuk agregasi intrasel.
Gambar 2.6 Mekanisme Disfungsi Sel Beta Pankreas
2.4.3 Insulin
