sedangkan 46 pasien 43 belum menopause saat didiagnosa. Dari penelitian
Duncan et al. 2005 pada 339 pasien dengan kanker ovarium primer, rerata usia saat diagnosis adalah 61 tahun rentang 24 – 90 tahun
.
Sedangkan pada penelitian Alvarez et al. 1999 yang melibatkan 88 pasien kanker ovarium,
dijumpai rerata usia pasien 58 tahun rentang 26-81. Selain usia, banyak faktor resiko kanker ovarium terkait dengan teori
“incessant ovulation”, meliputi infertilitas, nuliparitas, peningkatan jumlah siklus ovulasi, menarche dini dan menopause lanjut. Stimulasi ovarium yang
berkepanjangan oleh gonadotropin dan trauma serta penyembuhan berulang karena ovulasi atau inflamasi diduga berperan sebagai etiologi kanker
ovarium.
8,9,10,11,12,13
Faktor resiko lain terkait kanker ovarium adalah riwayat keluarga dengan kanker payudara atau ovarium. Diperkirakan 5-10 kanker ovarium epitel
disebabkan pewarisan mutasi germline pada gen predisposisi kanker,
6,10,14
dimana gen BRCA 1 dan BRCA2 dikaitkan dengan kanker payudara dan ovarium.
BRCA1 maupun BRCA2 merupakan gen supresor tumor. Gen BRCA1 terletak pada kromosom 17q21, pasien dengan mutasi gen ini terbukti memiliki
peningkatan resiko terjadi kanker payudara 60-85 dan kanker ovarium 20– 40. BRCA2 terletak di kromosom 13q12, mutasi gen ini juga mengarah pada
peningkatan resiko kanker payudara 60-85 dan kanker ovarium 10-20. Hal ini menyebabkan peningkatan permintaan untuk konseling dan pemeriksaan
genetis.
2.2 Angiogenesis pada Kanker Ovarium
9,10,15
Pertumbuhan tumor ganas dan kemampuan metastasis, keduanya telah terbukti sangat tergantung pada angiogenesis, atau pembentukan pembuluh
darah baru. Neovaskularisasi diperlukan oleh tumor untuk menyediakan nutrisi dan oksigen yang tidak dapat dipenuhi melalui difusi sederhana agar
memungkinkan pertumbuhan tumor 2 mm. Baik tumor dan jaringan penjamu
menghasilkan berbagai faktor angiogenik yang mempromosikan migrasi sel endotel, biasanya dari venule pasca kapiler ke tumor, sehingga terjadi
perkembangan pembuluh darah dari kapiler. Neovaskularisasi atau pembentukan pembuluh darah baru dibedakan
menjadi vaskulogenesis dan angiogenesis. Vaskulogenesis secara klasik merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru yang berasal dari
hemangioblas yang berdiferensiasi menjadi sel darah dan sel endotel matur. Pada embrio dan yolk sac, pembuluh darah dini berkembang dari agregasi
angioblas menjadi sambungan jaringan pembuluh endotel yang sederhana. Kemudian terjadi remodelling pembuluh darah primitif ini menjadi sistem sirkulasi
yang fungsional. Pembuluh darah ini juga mengalami proliferasi dan regresi lokal serta pertumbuhan cabang dan migrasi.
6,16,17,18
16,17
Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru yang berasal dari jaringan pembuluh darah yang telah ada sebelumnya dengan cara
pembentukan capillary sprouting. Selama proses ini, sel endotel yang matur membelah dan menempel pada kapiler baru. Sinyal VEGF diperlukan pada
vaskulogenesis dan angiogenesis. Angiogenesis dimulai dari stimulasi endothelium, menghasilkan
hiperpermeabilitas dari membran endotel dan degradasi membran basal dan
16,17,19
stroma di bawahnya. Langkah selanjutnya adalah migrasi dan proliferasi sel endotel, dan pembentukan pembuluh darah baru dan kapiler. Dua faktor penting
dalam angiogenesis adalah fibroblast growth factor b-FGF dan vascular endothelial growth factor
VEGF. VEGF ditemukan sebagai faktor yang menimbulkan hiperpermeabilitas dan awalnya bernama vascular permeability
factor VPF. Kebanyakan tumor mengekspresikan VEGF, termasuk kanker
ovarium, lambung dan usus. Peningkatan permeabilitas kapiler akibat produksi zat aktif lokal seperti VEGF, juga dapat menjadi faktor penting dalam
patofisiologi asites pada keganasan.
6,17,20,21
Angiogenesis klasik terdiri dari fase penonjolan pembuluh darah sprouting vessel dan fase resolusi. Fase sprouting terdiri dari enam komponen:
i meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan deposisi fibrin ekstravaskuler, ii pembongkaran dinding pembuluh, iii degradasi basement
membran, iv migrasi sel dan invasi matriks ekstraseluler, v proliferasi sel endotel, dan vi pembentukan lumen kapiler. Fase resolusi terdiri dari lima
komponen: i penghambatan proliferasi sel endotel, ii penghentian migrasi sel, iii pemulihan basement membran, iv junctional pematangan kompleks, dan v
perakitan dinding pembuluh termasuk perekrutan dan diferensiasi sel otot polos dan pericytes. Selain angiogenesis klasik, berbagai bentuk angiogenesis
nonsprouting turut berperan dalam perkembangan tumor, termasuk
pertumbuhan pembuluh darah intussusepsi, kooptasi, pembentukan pembuluh mosaik, dan mimikri vaskulogenik gambar 2.1.
Pembuluh darah baru sering memiliki membran basal yang cacat dan berdinding tipis sehingga mudah bocor, menyediakan tempat dimana sejumlah
3,17,20
besar sel-sel kanker dapat memasuki sistem peredaran darah dan bermetastasis. Oleh karena itu proses angiogenik tidak hanya meningkatkan
pertumbuhan tumor secara lokal tetapi memfasilitasi penyebaran sel tumor ke situs lain.
3,17
Gambar 2.1. Mekanisme neovaskularisasi tumor. A Endothelial sprouting merupakan proses yang dominan pada pertumbuhan pembuluh darah. Lumen sel endotel bermigrasi disepanjang
membran dasar pembuluh darah ke dalam matrix ekstrasel, berkembang menjadi pertumbuhan bentuk yang memanjang. B Mimikri vaskulogenik merupakan perkembangan saluran
mikrovaskular oleh sel tumor. C Kooptasi pembuluh darah melibatkan penggunaan pembuluh darah yang telah ada pada host. D Proses neovaskularisasi tumor melibatkan pelepasan faktor
proangiogenik seperti VEGF oleh sel tumor menyebabkan aktifasi endotel, pertumbuhan pembuluh darah dan meluasnya tumor.
3
2.3 Aktivator dan penghambat angiogenesis
Pada manusia dewasa, sel-sel endotel sangat sedikit membelah, hanya 1 dari setiap 10.000 sel endotel pada satu siklus pembelahan sel. Namun, terdapat
peningkatan mitosis sel endotel dan angiogenesis selama penyembuhan luka dan perbaikan jaringan, selama pembentukan korpus luteum ovarium, dan
selama perkembangan plasenta pada kehamilan. Penghambatan angiogenesis merupakan terapi potensial untuk gangguan angiogenesis non-fisiologis
termasuk degenerasi makula mata terkait usia, retinopati diabetes, endometriosis, psoriasis, arthritis, pertumbuhan tumor dan metastasis.
Angiogenesis merupakan sistem yang dikendalikan oleh faktor proangiogenik dan faktor antiangiogenik. Keseimbangan angiogenik adalah
keseimbangan fisiologis antara sinyal stimulasi dan inhibisi pertumbuhan pembuluh darah. Terdapat sekitar 30 faktor endogen pro-angiogenik, beberapa
tercantum dalam Tabel 2.1. Tiga famili regulator memegang peran penting dalam vaskulogenesis dan angiogenesis. Famili VEGFVEGFR adalah famili regulator
yang paling banyak dipelajari. Sistem angiopoietin mengendalikan maturasi pembuluh darah sementara sistem ephEphrin mengendalikan asimetri arterio-
vena.
19,20
5,20,21,22
Tabel 2.1 Faktor pro-angiogenik endogen
Faktor MW kDa
20
Acidic Fibroblast Growth Factor aFGF,FGF1
b
Angiogenin 17,5
b
Angiopoeitin-1 57,5
16,6
Angiopoeitin-2 56,9
Basic fibroblast growth factor bFGF, FGF2
b
Ephrin-A1 23,8
17,3
Ephrin-B1 38,0
Ephrin B2 36,9
Epidemial Growth Factor EGF
b
Granulocyte colony-stimulating factor GCSF 16,3
134
Macrophage-granulocyte colony-stimulating factor GM –CSF 16,3
Hepatic growth factor HGF,Scatter factor
b
Interleukin-8 II-8, CXCL8 83,1
b
Leptin 18,6
11,1
Placental Growth Factor PIGF
b
Platelet-derived endothelial growth factor PD-EGF 24,8
b
Platelet-derived growth factor-A PDGF-A 50,0
b
Platelet-dreived growth factor-B PDGF –B 24,0
b
Transforming growth factor- α TGF-α
27,3
b
Transforming Growth Factor- ᵝ TGF-ᵝ
17,0
b
Tumor Necrosis Factor TNF- α
44,3
b
Vascular Endothelial Growth Factor VEGF-A 25,6
b
VEGF-B 27,6
b
VEGF-C 21,6
b
VEGF-D 46,9
b
40,4
a
Molecular weight MW corresponding to the unprocessed human precursor
b
Commonly found in human tumors
