Tabel 2.1 Faktor pro-angiogenik endogen
Faktor MW kDa
20
Acidic Fibroblast Growth Factor aFGF,FGF1
b
Angiogenin 17,5
b
Angiopoeitin-1 57,5
16,6
Angiopoeitin-2 56,9
Basic fibroblast growth factor bFGF, FGF2
b
Ephrin-A1 23,8
17,3
Ephrin-B1 38,0
Ephrin B2 36,9
Epidemial Growth Factor EGF
b
Granulocyte colony-stimulating factor GCSF 16,3
134
Macrophage-granulocyte colony-stimulating factor GM –CSF 16,3
Hepatic growth factor HGF,Scatter factor
b
Interleukin-8 II-8, CXCL8 83,1
b
Leptin 18,6
11,1
Placental Growth Factor PIGF
b
Platelet-derived endothelial growth factor PD-EGF 24,8
b
Platelet-derived growth factor-A PDGF-A 50,0
b
Platelet-dreived growth factor-B PDGF –B 24,0
b
Transforming growth factor- α TGF-α
27,3
b
Transforming Growth Factor- ᵝ TGF-ᵝ
17,0
b
Tumor Necrosis Factor TNF- α
44,3
b
Vascular Endothelial Growth Factor VEGF-A 25,6
b
VEGF-B 27,6
b
VEGF-C 21,6
b
VEGF-D 46,9
b
40,4
a
Molecular weight MW corresponding to the unprocessed human precursor
b
Commonly found in human tumors
Pada tabel 2.2 tercantum beberapa faktor anti-angiogenik dari sekitar 30 faktor endogen anti-angiogenik. Sebagai regulator negatif, anti-angiogenik yang
paling banyak dipelajari meliputi angiostatin, endostatin, dan thrombospondin. Dalam kondisi yang fisiologis pada manusia dewasa, aksi regulator negatif
mendominasi dan angiogenesis cenderung tidak terjadi. Dalam kondisi patologis tertentu, misalnya, selama perkembangan tumor, pembuluh darah mengalami
apa yang disebut “angiogenic switch”, aksi regulator positif dominan dan angiogenesis menjadi aktif. Kaskade angiogenesis ini akan menimbulkan
perubahan fenotip pada sel endotel pembuluh darah tumor sehingga memungkinkan tumor tumbuh cepat, menginvasi jaringan sekitarnya serta
bermetastasis.
18,20,22,23,24
Tabel 2.2 Faktor anti-angiogenik
Inhibitor MW kDa
20
A Derived from the extracellular matrix Anestelin
263 Arresten
161 Canstatin
168 Chondromodulin-1
37,1 EFC-XV
142 Endorepellin
469 Endostatin
154 Fibulin Fragments
≈ 77 Thrombospondin-1 and -2
129 Tumstatin
162 B Non- Matrix derived factors
Angiostatin 90,6
Antithrombin III Cleaved 52,6
Hemopexin-like domain PEX 73,9
Interferon- α, -ᵝ,-ᵞ
≈22 Interleukin-1, -4, -12,-18
≈17 2-Methoxyestradiol
Pigment epithelium-derived factor PEDF 46,3
Plasminogen krimgle-5 90,6
Platelet factor-4 10,8
Prolactin Fragments 25,9
Prothrombin kringle-2 70,0
Semaphorin – 3F 88,4
Soluble VEGFR1 151
TIMP-2 24,4
Troponin-1 21,2
TrpRS 53,2
Vasostatin 48,1
2.4 Famili VEGF
VEGF merupakan sitokin multifungsi yang merangsang angiogenesis dan meningkatkan permeabilitas mikrovaskular melalui ikatan reseptor spesifik yang
diekspresikan pada sel endotel vaskular. Yang termasuk ke dalam kelompok VEGF adalah VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF E dan Placental
Growth Factor PIGF. Setiap protein ini mengandung urutan sinyal yang membelah selama proses biosintesis.
1,5,16,20,21,22,23,25
VEGF telah terbukti memiliki peran penting dalam pembentukan neovaskular pada tumor, menyediakan makanan bagi sel-sel tumor yang tinggi
metabolismenya serta menyediakan akses ke pembuluh darah host. Penelitian telah menunjukkan peran dari VEGF dalam berbagai tahapan karsinogenesis
ovarium, dengan efek pada pertumbuhan tumor dan neovaskularisasi terlihat pada model hewan dan pada manusia. Pada kanker ovarium stadium lanjut,
VEGF menginduksi hiperpermeabilitas pembuluh darah peritoneum, selanjutnya terjadi hiperosmolaritas intraperitoneal yang disebabkan bocornya plasma
protein. Hal ini akan menimbulkan asites. Pada kanker ovarium stadium dini, peningkatan ekspresi VEGF
berhubungan dengan massa bebas penyakit yang lebih singkat serta klinis yang lebih buruk. Kadar serum VEGF yang tinggi dianggap merupakan faktor resiko
dan parameter prognostik terhadap metastasis, peningkatan stadium dan penurunan angka ketahanan hidup pada penderita kanker ovarium.
6,22,25,26
6,26,27
2.4.1 VEGF A
VEGF-A pada umumnya hanya disebut sebagai VEGF saja. Ditemukan pada akhir 1970-an, VEGF merupakan glikoprotein dimerik terikat disulfida
dengan berat 34 hingga 42-kDa, dan mengandung lokasi N-linkage glycosylation, yang terdiri dari 9 isoform hasil dari splicing alternatif pre transkrip
mRNA dari gen tunggal yang mengandung 8 akson. Beberapa isoform VEGF-A yang berperan dalam proses angiogenesis adalah VEGF 121, 145, 165, 183,
189 dan 206.
5,16,18,20,21,25
Ekspresi gen VEGF paling banyak diregulasi oleh keadaan hipoksia, hormon seks steroid dan beberapa sitokin. VEGF A mRNA pada keadaan
normal dijumpai pada jaringan paru-paru, ginjal, jantung dan kelenjar adrenal. Kadar VEGF A dengan kadar yang rendah dapat terdeteksi di limpa, hati dan
mukosa lambung. VEGF A mRNA diekspresikan secara luas pada keganasan payudara, kanker ovarium, kanker kolorektal, kanker paru-paru non small cell
dan kanker prostat. Di antara seluruh anggota famili VEGF, VEGF A dianggap regulator yang paling penting dalam angiogenesis.
2.4.2 VEGF B
5,16,17,20,25
VEGF B ditemukan pada tahun 1995. VEGF B diekspresikan pada myocardium, otot skeletal dan pankreas. Gen VEGF B disusun oleh 7 exon.
Splicing alternatif dari exon 6 menghasilkan 2 isoform VEGF B yaitu VEGF-B167 21 kDa dan VEGF-B186 32 kDa. VEGF B167 strukturnya mirip dengan
beberapa isoform VEGF A. VEGF B berikatan dengan permukaan sel atau pericellular heparan
sulfate proteoglycans dimana VEGF B186 disekresikan secara bebas. VEGF-B
mRNA diekspresikan pada beberapa neoplasama pada manusia, meliputi
5,17,20
