VEGF Sebagai Faktor Pro Angiogenik

VEGF bekerja pada sel endotel dengan memicu tiga aktivitas utama sel endotel dalam angiogenesis yaitu sekresi protease, migrasi dan proliferasi. Degradasi membran dasar dibutuhkan untuk migrasi dan invasi sel endotel. Hal ini merupakan langkah awal yang penting dalam memulai angiogenesis. VEGF menginduksi berbagai macam enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi, termasuk matrix degrading meallpotroteinase, metalloproteinase interstitial collagenase , dan serin proteinase seperti urokinase-type plasminogen activator uPA dan tissue-type plasminogen activator TTPA. Aktivasi enzim- enzim tersebut mengarah ke lingkungan yang prodegradasi yang memfasilitasi migrasi dan pertunasan sel endotel. Mekanisme intraseluler dimana VEGF menyebabkan peningkatan migrasi sel endotel belum sepenuhnya dimengerti, tetapi tampaknya melibatkan sinyal yang berhubungan dengan Focal Adhesion Kinase FAK yang menyebabkan pergantian adhesi fokal dan organisasi filamen actin serta reorganisasi actin yang diinduksi MAPK mitogen-activated protein kinase p38. Sebagai tambahan telah diusulkan bahwa oksida nitrat juga berperan penting dalam migrasi sel endotel yang diindukasi VEGF. Oksida nitrat telah diimplikasikan dalam proses podokinesis sel endotel dan aktivasi sintase oksida nitrat endotel tergantung pada Akt yang dibutuhkan pada proses migrasi sel yang diinduksi VEGF. 20,22,25 VEGF mengaktivasi sel endotel dengan efek perubahan morfologi sel endotel, perubahan sitoskeleton, dan menstimulasi migrasi dan pertumbuhan sel endotel. VEGF bersifat mitogen terhadap sel endotel yang menyebabkan proliferasi sel. VEGF juga mempengaruhi faktor survival sel endotel dengan menghambat apoptosis. Pada penelitian invitro VEGF dijumpai menghambat 5,20 apoptosis dengan mengaktivasi jalur PI3K-Akt yang juga meningkatkan regulasi protein antiapoptotik seperti bcl-2 dan A1. Hal ini akan menghambat aktivasi caspase dan meningkatkan regulasi anggota famili penghambat apoptosis termasuk survivin dan XIAP. Dengan mengaktivasi FAK, VEGF juga mempertahankan sinyal survival sel-sel endotel. 9,20,25

2.7 Regulasi VEGF

Sinyal terhadap faktor proangiogenik terutama muncul sebagai respon terhadap hipoksia. Selain hipoksia, berbagai growth factor, hormon, onco-genes, dan tumor suppressor genes juga meregulasi ekspresi VEGF. 5,16,18,24,25,28 2.7.1 Hipoksia Dalam kondisi fisiogi yang normal, setiap 10 14 sel pada tubuh manusia dewasa mendapat suplai oksigen yang cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolik melalui fungsi sistem pulmonal, hematopoietik dan juga sistem kardiovaskular. Oksigen diangkut oleh eritrosit yang bersirkulasi, dikontrol oleh hormon glycoprotein erythropoietin EPO. Sel yang menghasilan EPO dalam liver dan ginjal dapat mendeteksi konsentrasi oksigen untuk merespon hipoksia sistemik dengan meningkatkan transkripsi gen EPO. 5 Hipoksia juga dapat terjadi terbatas pada tingkat sel di dalam organ spesifik, khususnya akibat perfusi yang tidak cukup. VEGF-A memainkan peran sentral dalam angiogenesis dan neovaskularisasi, meningkatan hantaran oksigen dan substrat energi. Ekspresi VEGF-A dapat dirangsang ketika sel mengalami hipoksia atau hipoglikemia. Respon ini tampaknya tergantung pada elemen yang responsif terhadap hipoksia pada regio 5 dan 3 gen VEGF-A. Hypoxia inducible factor-1 HIF-1 merupakan mediator utama terhadap respon hipoksia tersebut. Kompleks protein HIF-1 yang diinduksi hipoksia berikatan dengan sekuensi enhancer dari gen VEGF-A. HIF-1 adalah heterodimer yang terdiri dari subunit HIF- 1α dan HIF-1β. HIF-1α terdegradasi pada kondisi cukup oksigen melalui ubiquitinasi yang ditingkatkan oleh ikatan pada protein von Hippel Lindau dan p53. Kondisi hipoksia menghambat ubiquitinasi dan menstabilkan protein HIF- 1α. HIF-1α akan mengalami dimerisasi dengan HIF-1 β agar dapat stabil di dalam kompartemen nuklear. Kompleks ini kemudian akan berikatan serta mengaktivasi promoter VEGF-A dan menyebabkan peningkatan transkripsi VEGF. 5,25,28 5,21,25,29,30