domain imunoglobulin ke 6 dengan 2 komponen rantai awal tetap berikatan dengan ikatan disulfida. Pada kultur stem cell embrio, hipoksia meningkatkan
ekspresi VEGFR3.
5,20
2.5.4 Neurophilin-1 dan -2
Neurophilin merupakan ko-reseptor transmembran non-protein-tyrosine kinase untuk kelompok semaphorin dan famili VEGF. Neurophilin juga berfungsi
sebagai reseptor isoform VEGF secara terpisah dari VEGFR1, VEGFR2 atau VEGFR3.
VEGF 165, PlGF 152 dan isoform VEGF B berikatan dengan Neurophilin 1. Sementara VEGF-145, VEGF-165, PlGF-152 dan VEGF-C
berikatan dengan neurophilin 2. VEGF 121 bukan merupakan ligand baik pada neurophilin 1 dan 2.
10,20
Neurophilin merupakan glikoprotein dengan komponen ekstra seluler yang besar, segmen transmembran, dan bagian intrasel yang pendek
≈40 residu asam amino. Walaupun bagian intra selnya terlalu kecil untuk berfungsi
sebagai katalis, tetapi bagian intraselnya mungkin berfungsi sebagai tempat berkumpul sinyal molekul atau sebagai hubungan dengan ko-reseptor.
Neurophilin 1 terdapat pada neuron sensoris dan neuron simpatis, sedangkan neurophilin 2 terdapat pada neuron simpatis saja. Neurophilin 1 juga
terdapat pada bermacam-macam tipe sel non neuronal dan non vaskular pada kondisi fisiologis termasuk pada fibroblas sumsum tulang, adiposa, sel imun
dendritik, osteoblas, mesangial ginjal dan sel epitel golmerular ginjal.
5,20
5,20
2.6 VEGF Sebagai Faktor Pro Angiogenik
VEGF bekerja pada sel endotel dengan memicu tiga aktivitas utama sel endotel dalam angiogenesis yaitu sekresi protease, migrasi dan proliferasi.
Degradasi membran dasar dibutuhkan untuk migrasi dan invasi sel endotel. Hal ini merupakan langkah awal yang penting dalam memulai angiogenesis. VEGF
menginduksi berbagai macam enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi, termasuk matrix degrading meallpotroteinase, metalloproteinase
interstitial collagenase , dan serin proteinase seperti urokinase-type plasminogen
activator uPA dan tissue-type plasminogen activator TTPA. Aktivasi enzim-
enzim tersebut mengarah ke lingkungan yang prodegradasi yang memfasilitasi migrasi dan pertunasan sel endotel.
Mekanisme intraseluler dimana VEGF menyebabkan peningkatan migrasi sel endotel belum sepenuhnya dimengerti, tetapi tampaknya melibatkan sinyal
yang berhubungan dengan Focal Adhesion Kinase FAK yang menyebabkan pergantian adhesi fokal dan organisasi filamen actin serta reorganisasi actin
yang diinduksi MAPK mitogen-activated protein kinase p38. Sebagai tambahan telah diusulkan bahwa oksida nitrat juga berperan penting dalam migrasi sel
endotel yang diindukasi VEGF. Oksida nitrat telah diimplikasikan dalam proses podokinesis sel endotel dan aktivasi sintase oksida nitrat endotel tergantung
pada Akt yang dibutuhkan pada proses migrasi sel yang diinduksi VEGF.
20,22,25
VEGF mengaktivasi sel endotel dengan efek perubahan morfologi sel endotel, perubahan sitoskeleton, dan menstimulasi migrasi dan pertumbuhan sel
endotel. VEGF bersifat mitogen terhadap sel endotel yang menyebabkan proliferasi sel. VEGF juga mempengaruhi faktor survival sel endotel dengan
menghambat apoptosis. Pada penelitian invitro VEGF dijumpai menghambat
5,20
