rumah sakit-rumah sakit besar. Menurut Survei Kesehatan Rumah Tangga SKRT Departemen Kesehatan RI tahun 1986 dilaporkan bahwa morbiditas
penyakit kardiovaskular naik dari urutan ke-10 pada tahun 1981 menjadi urutan ke-3 pada tahun 1986, dan kenaikan ini disebabkan oleh naiknya morbiditas PJK.
Sargowo 2002 dalam Nababan 2008.
2.1.3. Aterosklerosis
Aterosklerosis adalah suatu kondisi yang menganggu arteri sedang dan besar, ditandai dengan penebalan dinding arteri yang berhubungan dengan
akumulasi lipid yang dapat berujung dengan kalsifikasi, kemudian dapat menjadi ruptur akibat kelemahan dinding yang akan merangsang koagulasi darah untuk
membentuk suatu trombus yang akan menghambat perfusi ke jaringan Itrovic, 2009. Plak aterosklerosis terdiri dari berbagai macam lipoprotein, matriks
ekstraseluler kolagen, proteoglikan, glikosaminoglikan, kalsium, sel-sel otot polos, sel-sel inflamasi, dan angiogenesis Shah et al, 2008. Aterosklerosis
merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas di negara berkembang. Manifestasi klinis utamanya yaitu penyakit kardiovaskular dan stroke,
diperkirakan akan menjadi global killer pada tahun 2020 Young dan Libby, 2007.
2.1.4. Proses Pembentukan Aterosklerosis
Proses pembentukan aterosklerosis bukan hanya melibatkan akumulasi lipid akibat diet saja, tetapi penelitian-penelitian terakhir menyebutkan bahwa ini
merupakan suatu kondisi inflamasi kronik, yang melibatkan lipid, trombosis, komponen dinding vaskular, dan sel-sel imun Yong dan Libby, 2007. Jadi,
aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi dimana terjadi interaksi antara komponen sistem imun dengan faktor-faktor metabolik yang nantinya akan
menginisiasi dan mengaktivasi lesi di dinding arteri Hannson, 2005. Proses pembentukan ini sudah mulai terjadi sejak balita sampai usia tua, ataupun timbul
manifestasi lebih dini berupa kejadian akut kardiovaskular Yong dan Libby, 2007.
Universitas Sumatera Utara Universitas Sumatera Utara
Dinding arteri memiliki sistem yang dinamik dan regulatif, sehingga beberapa komponen yang merugikan dapat menganggu homeostasis dari sistem
ini, dan akan merangsang proses aterogenesis. Misalnya, sel-sel endotel dan otot polos yang ada didalam arteri dapat beraksi terhadap mediator-mediator inflamasi
seperti IL-1 dan TNF-alfa yang akan mengakibatkan endotel dan otot teraktivasi dan melepaskan IL-1 dan TNF-alfa pula Yong dan Libby, 2007
Gambar 2.2 : Proses Pembentukan Aterosklerosis
Sumber : Schoen, 2005
Dalam perjalanannya ada beberapa mekanisme yang terlibat dalam proses inflamasi aterosklerosis, yaitu : disfungsi endotel, akumulasi lipid di subintima,
penarikan leukosit dan sel-sel otot polos ke subintima, pembentukan foam cells, deposisi matriks ekstraselular yang terangkum dalam gambar 2.2 Schoen, 2005.
Proses inflamasi di endotel yang menjadi dasar proses aterosklerosis akan menyebabkan aktivasi atau disfungsi endotel yang mengakibatkan infiltrasi
Universitas Sumatera Utara Universitas Sumatera Utara
lipoprotein, retensi, dan modifikasi disertai dengan pemanggilan sel-sel inflamasi Shah et al, 2008.
Aterosklerosis diawali dengan pembentukan fatty streak, secara makroskopis terlihat diskolorisasi bagian dalam arteri berupa warna kuning tanpa adanya
protrusi ke intralumen sehingga tidak akan menganggu blood flow. Pada awalnya stressor akan menyebabkan disfungsi endotel, yang nantinya akan menyebabkan
influks dan modifikasi lipid di subintima, dimana akan terjadi suatu proses inflamasi yang mendukungya untuk selanjutnya menarik sel-sel leukosit di darah
dan membentuk suatu foam cells Young dan Libby, 2007. a. Disfungsi endotel, dapat terjadi akibat faktor fisik maupun kimiawi. Faktor
fisik yang diistilahkan dengan physical stress sering terjadi pada arteri dengan banyak cabang, sedangkan pada arteri dengan aliran yang lebih lurus laminar
flow lebih menguntungkan, karena akan menghasilkan vasodilator endogen NO, penghambat agregasi platelet, substansi anti-inflamasi, dan anti-
oksidan yang bersifat protektif terhadap bahan kimiawi dan keadaan iskemik. Hal sebaliknya dijumpai pada arteri yang bercabang, akan terjadi gangguan
mekanisme ateroprotektif Young dan Libby, 2007. Untuk faktor kimiawi, seperti : rokok, dislipidemia, dan diabetes, yang juga merupakan faktor risiko
aterosklerosis, menyebabkan oxidative stress melalui produksi oksigen reaktif terutama anion superoksida yang akan berinteraksi dengan molekul-molekul
intrasel dari endotel untuk mempengaruhi fungsi sintesis dan metabolisme yang berujung pada proses inflamasi Shah et al, 2008. Akibat daripada
disfungsi endotel ini adalah : 1 gangguan fungsi endotel sebagai barier, 2 pelepasan sitokin-sitokin pro-inflamasi, 3 peningkatan produksi molekul
adhesi yang berfungsi menarik leukosit, 4 pelepasan substansi vasoaktif prostasiklin dan NO, 5 menganggu fungsi antitrombotik Young dan
Libby, 2007. b. Sebagai akibat gangguan fungsi barier oleh endotel, LDL akan masuk ke
lapisan intima difasilitasi oleh kadar LDL yang tinggi dalam darah. Kemudian LDL terakumulasi dan berikatan dengan proteoglikan matriks
ekstraseluler. Hal ini ditingkatkan oleh hipertensi, yang akan menambah
Universitas Sumatera Utara Universitas Sumatera Utara
produksi LDL-binding proteoglikan oleh sel-sel otot polos. Modifikasi terjadi melalui proses oksidasi dengan aktivitas oksigen reaktif dan enzim pro-
oksidan yang dihasilkan endotel teraktivasi, serta dapat berasal dari makrofag yang masuk ke lapisan subdendotel. Pada pasien diabetes LDL dimodifikasi
melalui reaksi glikosilasi, yaitu reaksi non-enzimatis antara glukosa dan protein. Semua modifikasi ini berperan dalam proses inflamasi, dimana
mLDL modified LDL akan membantu influks dari leukosit dan pembentukan foam cell Young dan Libby, 2007.
c. Endotel yang teraktivasi juga akan mengeluarkan beberapa sinyal seperti leukocyte adhesion moleculesLAM VCAM-1, ICAM-1, E-Selectin, P-
Selectin, kemoreaktan MCP-1, IL-8, IFN-inducible protein 10, dimana kedua faktor ini akan menyebabkan diapedesis sel-sel inflamasi terutama
monosit dan limfosit T ke lapisan subintima. LDL yang telah dimodifikasi sebelumnya mLDL akan merangsang endotel dan sel-sel otot polos untuk
menghasilkan sitokin-sitokin pro-inflamasi yang berperan dalam menginduksi pelepasan LAM dan sinyal-sinyal kemoreaktan tersebut Young dan Libby,
2007. d. Setelah monosit masuk kelapisan subintima, maka sel ini akan berdiferensiasi
menjadi makrofag dan meng-uptake mLDL melalui reseptor yang bernama scavenger receptors yang ada dipermukaan makrofag sehingga terbentuk
foamy cell. Walaupun influks mLDL kedalam makrofag ini merupakan bentuk pertahanan menghentikan pelepasan sitokin oleh mLDL bebas di
subintima, tetapi sel-sel makrofag yang berisi kolestrol ini justru terperangkap dalam lokasi plak, yang akan menambah ukuran dari plak itu
tersebut Young dan Libby, 2007. Setelah pembentukan fatty streak yang diinisiasi kejadian disfungsi endotel,
maka tahapan selanjutnya adalah proses awal progresi plak yang diawali dari migrasi sel-sel otot polos dari lapisan media ke lapisan subintima lokasi tempat
proses inflamasi terjadi hingga terjadi pembentukan fibrous cap yang mengelilingi foamy cel Young dan Libby, 2007.
Universitas Sumatera Utara Universitas Sumatera Utara
a. Foam Cells menghasilkan PDGF, TNF-alfa, IL-1, FGF, TGF-beta, pletelet dan endotel yang teraktivasi, akan menghasilkan sinyal yang membantu Sel-
sel otot polos untuk proses migrasi, proliferasi, dan sekresikan matriks ekstraselular di subintima Young dan Libby, 2007. Kemudian sel-sel otot-
polos juga akan meng-uptake mLDL yang akan menambah ukuran dari plak Itrovic, 2009.
b. Metabolisme matriks ektraselular kolagen dan elastin, deposisi matriks yang berperan dalam proses pembentukan fibrous merupakan hasil keseimbangan
sintesis oleh sel otot polos dan degradasi oleh enzim proteolitik yaitu matrix metalloproteinaseMMP. Faktor pertumbuhan seperti PDGF dan
TGF-beta yang berperan dalam stimulasi otot polos dan sekresi matriks, sementara IFN-gamma yang dihasilkan limfosit T berperan menekan
produksi dari matriks ekstraselular ini, ditambah dengan sitokin-sitokin dan collagen-elastin-degrading
MMP yang
dihasilkan oleh
foam cell
menyebabkan gangguan stabilitas plak dan mengakibatkan plak menjadi vulnerable Young dan Libby, 2007.
c. Selanjutnya terjadi angiogenesis akibat perangsangan makrofag, endotel teraktivasi VEGF, IL-8. Proses ini menambah ukuran plak melalui
perdarahan intraplak dan menambah ukuran necrotic lipid-core yang berisi foam cell yang nekrosis akibat pelepasan enzim proteolitik dan sitokin dari
proses inflamasi yang terjadi Shah et al, 2008. Pada tahap awal progresi awal plak remodeling belum terjadi gangguan
aliran yang signifikan, karena pertumbuhan plak kearah luar lumen, namun apabila terus berlanjut remodeling akan menyebabkan penyempitan kearah lumen
dan barulah muncul manifestasi klinis akibat gangguan aliran koroner Shah et al, 2008. Teori terdahulu menyebutkan bahwa perkembangan plak ini terjadi secara
gradual dan berlanjut terus-menerus, tetapi bukti terbaru menunjukan bahwa proses perkembangan ini dapat terhenti akibat ruptur dari plak, dengan atau tanpa
manifestasi klinis. Manifestasi klinis dapat tidak terlihat akibat plak yang ruptur yang kecil membentuk trombus yang kecil pula, selanjutnya melalui platelet yang
teraktivasi akan menghasilkan PDGF dan heparinase yang akan membantu proses
Universitas Sumatera Utara Universitas Sumatera Utara
penyembuhan plak yang ruptur. Kejadian sindroma koroner akut paling sering terjadi akibat ruptur dari plak, dan menyebabkan paparan molekul pro-trombotik
intraplak ke darah, dan berujung pembentukan trombus yang akan menyumbat intralumen pembuluh darah Young dan Libby, 2007
Proses selanjutnya yang dapat terjadi adalah proses rupturnya plak akibat degradasi dan penurunan matriks integritas plak oleh sel inflamasi dan nekrosis
sel-sel otot polos, yang dapat berlanjut dengan pembentukan trombus sebagai mekanisme utama kejadian sindrom koroner akut.
a. Integritas plak, dalam perjalanan proses pembentukan aterosklerosis terjadi dinamika antara sintesis dan degradasi matriks ekstraselular yang bergfungsi
sebagai determinan stabilitas dari suatu plak. Pada perjalanan penyakit, foam cell dan otot polos yang mati baik akibat stimulasi berlebihan dari proses
inflamasi ataupun jalur apoptosis akan terakumulasi menambah proses penumpukan konstituen dari plak. Ukuran dari plak ini juga mempengaruhi
stabilitas dari plak secara biomekanik, dengan bertambahnya ukuran plak maka akan terjadi protrusi plak ke lumen yang akan semakin memaparkan
plak ke stres hemodinamik sirkulasi, ditambah dengan peran limfosit T dan foam cell aktif yang menghasilkan sitokin-sitokin yang menyebabkan
degradasi matriks ektraselular. Jadi, ketika fibrous cap tebal sintesis matriks ektraselular lebih besar daripada degradasi maka akan terjadi penyempitan
lumen pembuluh darah yang kronik dengan kecenderungan yang lebih rendah untuk ruptur, hal ini disebut dengan stable plaque fibrous cap tebal dan lipid
core yang tipis. Hal sebaliknya terjadi ketika degradasi matriks lebih besar daripada sintesis, mengakibatkan fibrous cap yang tipis dengan
kecenderungan yang lebih besar untuk ruptur, hal ini disebut dengan vulnerable plaque fibrous cap tipis dan lipid core yang tebal dan kaya akan
sel-sel inflamasi. b. Kecenderungan plak apabila ruptur menjadi oklusi total atau terjadi
penyembuhan disebut dengan potensial trombogenik, kecenderungan ini merupakan hasil interaksi antara komponen koagulasi dan fibrinolitik. Proses
inflamasi yang terjadi merangsang komponen koagulasi melalui peningkatan
Universitas Sumatera Utara Universitas Sumatera Utara
faktor pro-koagulasi dan anti-fibrinolotik. Aktivasi pro-koagulasi terjadi melalui jalur ekstrinsik yang dihasilkan komponen-komponen plak meliputi
sel-sel otot polos, sel endotel, foam cells. Sedangkan aktivasi anti- fibrinolisisnya terjadi melalui ekspresi dari plasminogen activator inhibitor-1
atau PAI-1, aktivitas anti-fibrinolitik ini melebihi komponen antikoagulan trombomodulin, heparin-like molecules, protein S dan profibrinolitik tPA
dan uPA seperti yang terangkum dalam tabel 2.1 dibawah. Selain aktivitas inflamasi yang pro-koagulasi, keadaan ini juga dipengaruhi oleh genetik
procoagulant prothrombin gene mutation, keadaan penyerta diabetes, gaya hidup merokok, obesitas vise
ral. Jadi konsep “vulnerable plaque” sudah berkembang menjadi konsep “vulnerable patient.”
Tabel 2.1 Komponen Hemostasis
Meningkatkan Trombous Menghambat Trombus
Pro-coagulant : faktor jaringan Anti-koagulan : Trombomodulin,
Protein S, Heparin-like molecules Anti-fibrinolitik : PAI-1
Pro-fibrinolitik : tPA, uPA
Plak yang terbentuk pada prosesnya tidak tersebar merata untuk semua arteri yang ada di tubuh, plak ini cenderung berkembang pada mulanya terutama
di aspek posterior aorta abdominalis dan bagian proksimal arteri koroner, diikuti di arteri popliteal, aorta torakalis, arteri karotis interna, dan arteri renalis. Oleh
karena itu, daerah-daerah yang dialiri oleh pembuluh darah tersebut paling rentan terjadi proses pembentukan plak Young dan Libby, 2007
2.1.5. Komplikasi Aterosklerosis