Uji Disolusi HASIL DAN PEMBAHASAN

35 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta FDA, 2000; Wu dan Benet, 2005 dalam Samaha, Shehayeb dan Kyriacos, 2009. Senyawa yang masuk ke dalam SKB kelas I merupakan senyawa yang memiliki permeabilitas yang baik serta memiliki kelarutan yang baik dalam media air pada rentang pH 1-8 Rudman dan Willian, 1995 dalam Galia et al., 1998. Dalam pemilihian medium disolusi, yang terpenting adalah zat aktif harus larut dalam medium disolusi selama waktu pengujian Qureshi, 2014. Untuk itu, pemakaian air sebagai medium disolusi dapat digunakan karena relevansinya terhadap sifat kelarutan zat aktif. Gambar 4.2. Profil disolusi diltiazem hidroklorida pada produk uji CD dan HB Keterangan : a Kurva akumulasi terdisolusi rata-rata terhadap waktu jam b Kurva akumulasi terdisolusi rata-rata mg terhadap waktu jam Hasil profil disolusi dari kedua produk uji dapat dilihat dalam Gambar 4.2. Dari gambar tersebut dapat dilihat bahwa terdapat kemiripan profil disolusi diantara kedua produk uji bila dilihat pada kurva akumulasi terdisolusi dalam bentuk persentase. Pada kurva akumulasi terdisolusi bentuk kadar mg produk uji CD memiliki kurva yang lebih tinggi dibandingkan produk uji HB. Hal ini 36 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta disebabkan oleh produk uji CD memiliki kandungan zat aktif dua kali lipat dari produk uji HB yaitu 180 mg. Perbedaan kandungan zat aktif mempengaruhi dosis serta kemampuan dalam menurunkan tekanan darah diastolik. Diketahui bahwa sediaan dengan kandungan zat aktif 90 mg dapat menurunkan tekanan darah diastolik sebanyak 2,9 mmHg sedangkan sediaan dengan kandungan zat aktif 180 mg dapat menurunkan tekanan darah diastolik sebanyak 4,5 mmHg Apotex, 2011 . Hal tersebut menandakan bahwa sediaan dengan kandungan zat aktif lebih besar memiliki kemampuan dalam menurunkan tekanan darah diastolik yang lebih besar. Hasil analisis kesesuaian pelepasan diltiazem hidroklorida dengan persyaratan sediaan lepas lambat diltiazem hidroklorida menurut USP XXX tertera pada tabel di bawah ini : Tabel 4.3. Hasil analisis kesesuain pelepasan diltiazem hidroklorida dari tablet CD SR dengan persyaratan USP XXX Waktu Jam Rentang Penerimaan Terdisolusi 1 2 3 4 5 6 Rerata ± SD 3 10-25 33,360 32,767 31,628 32,638 33,760 31,364 32,588±0,938 9 45-85 59,487 58,291 58,979 59,443 61,153 59,643 59,449±0,947 12 ≥70 71,954 67,834 69,077 71,726 72,886 68,326 70,300±2,142 Tabel 4.4. Hasil analisis kesesuain pelepasan diltiazem hidroklorida dari kapsul HB SR dengan persyaratan USP XXX Waktu Jam Rentang Penerimaan Terdisolusi 1 2 3 4 5 6 Rerata ± SD 3 10-25 31,808 31,114 28,946 30,366 29,498 29,408 30,190±1,108 9 45-85 62,384 60,832 60,768 63,045 62,531 62,072 61,939±0,937 12 ≥70 72,330 66,957 68,841 72,401 69,425 70,202 70,026±2,105 Berdasarkan Tabel 4.3 dan 4.4 dapat diketahui bahwa keenam tablet produk CD memiliki persentase kumulatif diltiazem yang terdisolusi lebih dari 25 pada jam ke-3 yaitu antara 31,375-33,760 dengan rerata±SD 32,588±0,938. Hal tersebut menunjukkan bahwa sediaan melepaskan zat aktif lebih besar dari yang telah ditetapkan oleh USP. Pada jam ke-9 keenam tablet produk CD memenuhi 37 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta kriteria pelepasan yaitu 58,291-61,153 dengan rata-rata±SD 59,499±0,947. Pada jam ke-12 terdapat 3 tablet yang tidak memenuhi kriteria pelepasan dengan persentase kumulatif diltiazem hidroklorida yang terdisolusi secara berturut-turut yaitu 67,834, 68,326, dan 69,077 dan 3 tablet lainnya memenuhi persyaratapan yaitu lebih dari 70 dengan rata-rata±SD untuk keenam tablet adalah 70,300±2,142. Tidak berbeda dengan produk uji CD, hasil uji disolusi pada keenam tablet produk HB memiliki persentasi kumulatif diltiazem yang terdisolusi lebih dari 25 pada jam ke-3 yaitu antara 28,946-31,808 dengan rata-rata±SD 30,190±1,108. Hal tersebut menunjukkan bahwa sediaan melepaskan zat aktif lebih besar dari yang telah ditetapkan oleh USP. Pada jam ke-9 keenam tablet produk HB memenuhi kriteria pelepasan yaitu 60,768-62,531 dengan rata- rata±SD 61,939±0,937. Pada jam ke-12 terdapat 3 tablet yang tidak memenuhi kriteria pelepasan yaitu 66,957, 68,841 dan 69,425 dan 3 tablet lainnya memenuhi persyaratan yaitu lebih dari 70 dengan rata-rata±SD untuk keenam tablet adalah 70,026±2,105. Untuk itu dapat disimpulkan bahwa kedua produk uji baik produk CD dan HB tidak memenuhi persyaratan kriteria pelepasan sediaan lepas lambat menurut uji tes satu yang ditertera pada USP XXX. Hasil uji disolusi dari kedua produk uji menunjukkan bahwa terdapat pelepasan yang melebihi persyaratan pada jam ke-3 yaitu lebih dari 25 pada jam ke-3 dan pelepasan yang kurang dari persyaratan pada 3 tablet atau kapsul yaitu kurang dari 70. Dalam banyak formulasi pelepasan terkontrol, segera setelah sediaan berada dalam medium pelepasan sering terjadi pelepasan awal sejumlah besar obat sebelum laju pelepasan mencapai profil yang stabil. Fenomena ini biasanya disebut dengan burst release. Burst release dapat mengakibatkan pemberian awal obat yang tinggi dan juga mengurangi masa efektif sediaan. Fenomena ini terjadi dalam waktu yang singkat dibandingkan dengan keseluruhan proses pelepasan obat. Fenomena burst release dapat dilihat dari dua sudut pandang yang berbeda, yaitu pertama dapat dianggap sebagai hal tidak diharapkan dalam pembuatan sediaan pelepasan terkendali jangka panjang, atau dalam situasi tertentu merupakan hal yang diharapkan untuk mendapatkan pelepasan awal yang tinggi Xiaou dan Christopher, 2001. Fenomena burst release dapat menjadi 38 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta suatu mekanisme yang optimal untuk beberapa sistem penghantaran obat. Namun, salah satu kesulitan dalam fenomena ini adalah bahwa fenomena tersebut tidak dapat diprediksi, dan bahkan ketika fenomena tersebut diinginkan, jumlah obat yang dilepaskan saat terjadi burst release tidak dapat dikendalikan secara signifikan Setterstrom et al, 1984 dalam Xiaou dan Christopher, 2001. Fenomena burst release berkaitan dengan berbagai macam parameter fisik, kimia dan proses pengolahan Xiaou dan Christopher, 2001. Berdasarkan uji bioekivalensi terhadap formulasi sediaan konvensional diltiazem hidroklorida memberikan informasi bahwa obat tersebut telah melepaskan obat lebih dari 90 pada menit ke-54 dengan konsentrasi maksimum plasma sebesar 155,86 ngml dimana konsentrasi tersebut masih dalam rentang indeks terapi diltiazem hidroklorida yaitu 50-500 ngml Dadaszadeh, Afshin, dan Ebrahimian, 2003. Berdasarkan hal tersebut dapat diprediksi bahwa burst release yang terjadi pada produk uji CD dan HB dimana pada tiga jam pertama melepaskan obat dengan rata-rata pelepasan sekitar 30 tidak akan menyebabkan toksisitas karena masih berada dalam rentang indeks terapi. Tidak tercapainya pelepasan hingga 70 pada akhir waktu pengujian pada ketiga tablet pada masing-masing produk uji CD dan HB dapat diakibatkan oleh variasi kandungan zat aktif yang terdapat pada masing-masing sediaan, sehingga terjadi variasi pada persen pelepasannya. Pada produk uji CD, hal tersebut juga dapat diakibatkan oleh kadar diltiazem hidroklorida yang kurang dari jumlah yang tertera pada etiket sehingga jumlah obat yang terlepas tidak dapat mencapai 70- nya. Produk uji HB memiliki kadar lebih dari 100 tetapi masih terdapat 3 tablet yang memiliki pelepasan kurang dari 70 pada waktu akhir pengujian. Hal ini dapat diakibatkan oleh sediaan yang mungkin didisain untuk melepaskan obat lebih dari 12 jam melebihi waktu pengujian. Selain itu, bila di tinjau dari kinetika pelepasannya, produk uji HB mengikuti kinetika orde satu dengan laju pelepasan yang lebih lambat dibandingkan dengan produk uji CD dengan kadar zat aktif yang lebih rendah dibandingkan produk uji HB. Hal tersebut juga kemungkinan dapat megakibatkan tidak tercapainya pelepasan zat aktif hingga 70 pada akhir waktu pengujian. 39 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta Dalam USP terdapat tiga kriteria penerimaan uji persyaratan pelepasan untuk sediaan lepas lambat yaitu uji L1, L2. Dan L3. Kriteria uji L1 diterima jika keenam tablet uji memenuhi persyaratan pelepasan pada tiap jam yang ditentukan. Jika tidak memenuhi kriteria uji L1 maka dilanjutkan uji L2 dengan menguji enam tablet berikutnya. Kriteria pada uji L2 diterima jika nilai rata-rata 12 unit tablet L1+L2 berada dalam setiap rentang yang ditentukan dan tidak boleh kurang dari jumlah pelepasan yang ditentukan pada akhir waktu pengujian serta pada jam ke- 3,9, dan 12 tidak boleh satu unitpun diluar rentang 10-35, 45-95 dan 65. Hasil persen pelepasan pada produk CD pada jam ke-3 memiliki rata-rata pelepasan 32,588 dimana melebihi rata-rata yang ditetapkan yaitu 10-25. Selain itu hasil uji disolusi menunjukkan pada jam ke-3 tidak terdapat satupun sediaan yang memenuhi persen pelepasan yang disyaratkan. Dari hasil tersebut disimpulkan untuk tidak melanjutkan ke uji L2 . Hal yang sama juga diterapkan pada produk uji HB yang memiliki profil pelepasan yang tidak jauh berbeda dengan produk uji CD.

4.7. Hasil Analisis Kinetika Pelepasan

Kinetika pelepasan obat dari masing-masing produk uji diketahui dengan membuat kurva antara jumlah kumulatif rerata pelepasan diltiazem hidroklorida dengan waktu. Selanjutnya hasil pelepasan obat dihubungkan dengan persamaan Orde nol, Orde satu, Higuchi dan Korsmeyyer-Peppas. Berdasarkan linieritas, yaitu nilai R 2 yang paling mendekati satu, maka dapat diketahui kinetika pelepasan diltiazem hidroklorida dari produk uji. Dari profil disolusi kedua produk uji CD dan HB Gambar 4.2 sudah dapat jelas terlihat bahwa pelepasan diltiazem dari bentuk sediaannya mengalami perubahan dari waktu ke waktu yang ditandai dengan bentuk kurva yang melengkung tidak lurus sehingga pelepasan diltiazem dari bentuk sediaannya tidak mengikuti orde nol. 40 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta Hasil analisis kinetika pelepasan dari kurva regresi linier dari masing- masing persamaan kinetika pelepasan dapat dilihat pada tabel berikut : Tabel 4.5. Hasil analisis kinetika pelepasan produk uji CD dan HB Produk Uji Parameter Model Kinetika Orde nol Orde satu Higuchi Korsmeyer- peppas CD R 2 0,9674 0,9977 0,9988 0,9969 K 5,231 0,0937 21,449 17,177 n 0,5729 HB R 2 0,9632 0,992 0,9842 0,9533 K 5,2181 0,0953 21,285 19,745 n 0,4991 Hasil diatas menunjukkan bahwa pada produk uji CD tidak terdapat perbedaan yang signifikan pda nilai linearitas R 2 diantara persamaan kinetika pelepasan orde satu, higuchi, dan korsmeyer-peppas. Namum, persamaan Higuchi memberikan nilai linieritas R 2 yang lebih baik pada produk uji CD yaitu 0,9988 dengan laju pelepasan K 21,449 jam -1 sehingga pelepasan diltiazem dari produk CD cenderung mengikuti pelepasan persamaan higuchi. Pelepasan zat aktif yang mengikuti persamaan Higuchi menunjukkan bahwa jumlah obat yang terlepas sebanding dengan akar waktu dengan mekanisme pelepasan secara difusi Fickian. Pelepasan zat aktif menurut persamaan Higuchi dipengaruhi oleh waktu. Semakin lama, kecepatan pelepasan zat aktif akan menurun. Hal ini disebabkan oleh jarak difusi zat aktif semakin jauh Banakar,1992. Sedangkan pada produk uji HB persamaan orde satu menunjukkan nilai lineritas R 2 yang lebih baik yaitu 0,9903 dengan laju pelepasan 0,0953 jam -1 sehingga pelepasan diltiazem dari produk HB cenderung mengikuti kinetika orde satu. Pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan yang mengikuti kinetika orde satu dipengaruhi oleh konsentrasi zat aktif dalam sediaan. Semakin tinggi konsentrasi zat aktif, jumlah obat yang dilepaskan semakin banyak. Sediaan lepas lambat idealnya mengikuti kinetika pelepasan obat orde nol. Pelepasan obat pada kinetika pelepasan orde nol tidak dipengaruhi oleh jumlah di dalam sediaan obat sehingga jumlah obat yang konstan dapat dicapai hingga akhir