Proses biotransformasi obat dihati Kerusakan hati

2.4.3 Proses biotransformasi obat dihati

Tujuan metabolisme obat adalah untuk mengubah obat yang bersifat non- polar larut lemak menjadi polar larut air agar dapat diekskresikan melalui ginjal dan empedu. Reaksi metabolisme terdiri dari reaksi fase I dan reaksi fase II. Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi, dan hidrolisis, yang mengubah obat menjadi polar, sehingga obat akan menjadi bersifat inaktif, lebih aktif atau kurang aktif. Sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konjugasi dengan substrat endogen seperti asam glukoronat, asam sulfat, asam asetat, atau asam amino, dan akibatnya hampir selalu menjadi tidak aktif. Obat dapat mengalami reaksi fase I saja, atau reaksi fase II saja, atau reaksi fase I diikuti reaksi fase II Guyton et al., 2007.

2.4.4 Kerusakan hati

Kerusakan hati karena zat toksik dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti jenis zat kimia yang terlibat, dosis yang diberikan, dan lamanya paparan zat tersebut. Kerusakan hati dapat terjadi segera atau setelah beberapa minggu sampai beberapa bulan. Kriterianya adalah setiap individu mengalami kerusakan hati bila diberikan zat kimia dosis tertentu, beratnya kerusakan hati tergantung dosis, lesi hepatik yang jelas, mempunyai interval waktu yang singkat antara obat yang dicerna dan reaksi perlawanan. Banyak reaksi obat yang toksik terjadi karena konversi oleh hati terhadap obat menjadi metabolit berupa kimia reaktif yang kovalen yang mengikat protein nukleofilik pada hepatosit hingga nekrosis Kerusakan dapat berbentuk nekrosis hepatosit, kolestatis atau timbul disfungsi Universitas Sumatera Utara hati secara perlahan-lahan. Obat-obatan yang dapat menyebabkan kerusakan hati disebut obat-obat hepatotoksik Lauralee, 2001. Kerusakan hati oleh obat yang tidak dapat diduga disebut juga sebagai kerusakan yang bersifat idiosinkrasi. Meskipun jarang, hal ini timbul karena reaksi hipersensitivitas yang disertai demam, bercak kulit, eosinofilia. Agen atau metabolitnya berlaku sebagai hapten untuk membentuk anti-gen yang sensitif Daniel, 2009. TNF- α adalah salah satu sitokin yang dapat mengindikasikan adanya kerusakan pada hati akibat zat toksik, karena selain dihasilkan oleh makrofag, sel endothelial, dan sel mast, TNF- α juga bisa dihasilkan oleh sel yang terjejas akibat zat toksik yang menyebabkan peradangan dan kerusakan pada hati. TNF- α adalah sitokin pleiotropik dengan fungsinya yang beragam, yang bisa dijumpai juga pada penyakit-penyakit patologis seperti kanker, penyakit jantung, dan diabetes mellitus type-2 DMT2 Simona et al., 2005. TNF- α juga merupakan sitokin mediator utama yang berperanan di dalam proses inflamasi akut untuk mengaktivasi endothelial lokal menampilkan molekul adhesi, menimbulkan demam, menyebabkan nyeri, anoreksia, hipotensi, dan penurunan permeabilitas pembuluh darah shok Robin and Cotran, 2010. TNF- α dapat berfungsi sebagai biomarker peradangan dan sebagai indikator penting untuk intervensi terapi Shoelson, 2006. Sekresi TNF dan IL-1 dapat dirangsang oleh endotoksin dan produk mikroba lainnya, kompleks imun, cedera fisik, dan berbagai rangsangan inflamasi. Peran TNF dan IL-1 yang terpenting dalam proses inflamasi adalah efek pada endothelium, leukosit, dan fibroblas, Universitas Sumatera Utara serta induksi reaksi sistemik pada fase akut Gambar 2.9. Secara khusus TNF dan IL-1 menginduksi ekspresi molekul adhesi endotel, sintesis mediator kimia, termasuk sitokin lain, chemokines , faktor pertumbuhan, eikosanoid, dan NO. Sitokin-sitokin yang berperan dalam proses peradangan akut maupun kronis dapat dilihat pada tabel 2.1 Robins et al., 2010. TNF- α berperan dalam berbagai aspek respon terhadap inflamasi, termasuk menginduksi sitokin untuk inflamasi IL-1, IL-6. TNF- α juga menimbulkan perubahan pada sel endotel dinding pembuluh darah, mengaktifkan monosit dan neutrofil, serta menghancurkan sel yang terinfeksi. Selain itu TNF- α juga berfungsi sebagai mediator utama dalam shok septik dan dapat mempengaruhi penyimpanan dan metabolisme lipid sehingga dapat menimbulkan kaheksia keadaan kurus kering karena kekurangan gizi. TNF cachexin atau cachectin, sebelumnya dikenal sebagai tumor necrosis factor-alpha atau TNF- α adalah sitokin yang terlibat dalam peradangan sistemik dan merupakan anggota dari kelompok sitokin yang merangsang reaksi inflamasi fase akut. Hal ini terutama dihasilkan oleh makrofag yang teraktifasi, selain itu dapat diproduksi oleh berbagai jenis sel lainnya sebagai limfosit CD4 + , sel NK dan neuron Locksley et al., 2001. Universitas Sumatera Utara Tabel 2.1 Sitokin dalam proses peradangan akut dan kronik Robins et al., 2010 Cytokine Principal Sources Principal Actions in Inflamations IN ACUTE INFLAMATION TNF Macrophages, mastcells,T lymphocytes Stimulates expression of endothelial adhesion molecules and secretion of other cytokines; systemic effects IL-1 Machropages, endothelial cells, some epithelial cells Similar to TNF; greater role in fever IL-6 Machropages, other cells Systemic effects acute-phase response Chemokines Machropages, endothelial cells, T lymphocytes, mast cells, other cell types Recruitmen of leukocytes to sites of inflammation; migration of cells to normal tissue IN CHRONIC INFLAMATION IL-12 Dendritic cells, machropages Increased production of IFN- γ IFN- γ T lymphocytes, NK cells Activation of machropages increased ability to kill microbes and tumor cells IL-17 T lymphocytes Recruitmen of neutrophils and monocytes Pengembangan dari antagonis TNF- α berubah terhadap inhibitor molekul kecil. Sitokin TNF, IL-1, IL-6 dan chemokines adalah mediator yang paling penting dari reaksi fase inflamasi akut dapat dilihat pada tabel 2.1 Robin et al., 2010 Hubungan TNF dan IL-1 pada proses inflamasi secara lokal dan sistemik seperti yang diperlihatkan pada gambar berikut ini Gambar 2.9. Universitas Sumatera Utara Gambar 2.9 Peran Tumor Nekrotik Factor TNF dan Interleukin-1 IL-1 pada efek lokal dan efek sistemik Robin et al., 2010 Sitokin diproduksi oleh leukosit dan jenis sel lainnya sebagai respon terhadap infeksi atau reaksi kekebalan tubuh dan dilepaskan secara sistemik. Seringkali TNF menginduksi produksi IL-1 yang dapat merangsang produksi IL-6, membentuk kaskade sitokin. TNF dan IL-1 memiliki tindakan biologis yang sama, meskipun melalui cara yang berbeda. IL-6 merangsang sintesis hepatik dari sejumlah protein plasma Reimold, 2002. Sitokin dihasilkan oleh efektor dari imunitas bawaan dan imunitas yang didapat melalui berbagai sel dan jaringan secara bertahap. Meskipun sitokin bereaksi pada konsentrasi yang sangat rendah, efeknya sangat berhubungan dengan sirkulasi. Sehingga, deregulasi dari ekspresi gen yang meningkatkan produksi sitokin dapat mengubah homeostasis sebuah organisme, yang mengakibatkan kegagalan spesifik organ atau bahkan kegagalan sistemik. Universitas Sumatera Utara Ketidakseimbangan sitokin berperan dalam patogenesis dari patogen penyakit infeksi yang berbeda dan penyakit inflamasi. TNF bersama sitokin lainnya, mempunyai peran utama di dalam proses ini Jimena Cuenca, 2001 dan Ifor, 2008.

2.4.5 Morfologi kerusakan hati