menyarankan bahwa peran VEGF-B dan PlGF mungkin berlebihan. Akan tetapi tidak adanya PlGF akan mengganggu angiogenesis, ekstravasasi plasma, dan pertumbuhan
kolateral saat iskemia, peradangan, penyembuhan luka dan pertumbuhan tumor yang menyarankan bahwa peran PlGF pada keadaan patologis yang terjadi pada orang
dewasa Hicklin dan Ellis, 2005. Homolog VEGF yaitu VEGF-C dan VEGF-D memegang peran kunci pada
limfangiogenesis saat embrionik dan postnatal. Delesi homozigot gen VEGF-C pada tikus bersifat letal embrionik dan delesi heterozigot akan menyebabkan defek postnatal
yang berhubungan dengan defek perkembangan limfatik. VEGF-C dan VEGF-D mungkin juga berperan dalam pertumbuhan pembuluh darah baru, terutama pada
keadaan patologik seperti pertumbuhan tumor. Akan tetapi perannya pada angiogenesis tumor masih belum jelas. VEGF-E bukan homolog VEGF mamalia, tetapi protein viral
yang dikode virus Orf parapoxvirus Hicklin dan Ellis, 2005; Guang, 2007.
2.2.4 Reseptor VEGF
Ligan VEGF menengahi efek angiogeniknya melalui reseptor yang berbeda. Dua reseptor diidentifikasi pada sel endotel dikenal sebagai reseptor tirosin kinase spesifik
VEGFR-1 fms-like tyrosine kinase1
Flt-1 dan VEGFR-2 KDRFlk-1. Saat ini VEGFR-3 fms-like tyrosine kinase 4
Flt-4 telah diidentifikasi dan dihubungkan dengan proses limfangiogenesis Neufeld
et al . 1999; Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006.
VEGFR-1 merupakan reseptor untuk VEGF-A dan mempunyai kemampuan untuk mengikat VEGF-B dan PlGF. VEGFR-1 sangat penting untuk angiogenesis fisiologik
dan angiogenesis pertumbuhan. Beberapa studi juga mengindikasikan bahwa VEGFR-1
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
mempunyai peran fungsional positif pada beberapa tipe sel, yang berpartisipasi pada migrasi monosit, rekrutmen progenitor sel endotel, meningkatkan sifat adesif sel-sel
natural killer , dan menginduksi faktor pertumbuhan dari sel-sel sinusoidal hati Hicklin
dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006. Studi oleh Autiero dkk. menunjukkan aktivasi VEGFR-1 oleh PlGF menyebabkan
transfosforilasi VEGFR-2 pada sel endotel sehingga terjadi koekspresi terhadap reseptor tersebut. Studi lain menunjukkan bahwa pada kondisi patologik seperti
tumorigenesis, VEGFR-1 merupakan regulator angiogenesis yang positif dan poten. Bukti terakhir menyarankan fungsi VEGFR-1 berbeda sesuai tahap perkembangan,
berbagai kondisi patologik dan fisiologik, dan tipe sel dimana dia diekspresikan Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006.
VEGFR-2 menengahi mayoritas efek akhir VEGF-A pada angiogenesis, termasuk permeabilitas mikrovaskular, proliferasi, invasi, migrasi dan survival sel endotel. Aktivasi
spesifik VEGFR-2 dengan VEGF-E telah menunjukkan aktivitas sel endotel yang poten in vitro dan in vivo, dengan kuat menyokong gagasan bahwa aktivasi VEGFR-2 sendiri
dapat secara efisien menstimulasi angiogenesis. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, aktivasi dan sinyal VEGFR-2 dapat secara positif atau negatif dipengaruhi ko-ekspresi
dan aktivasi VEGFR-1 Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006; Tabernero, 2007. VEGFR-3 adalah reseptor tirosin kinase yang berasal dari klon lapisan sel
leukemia dan plasenta manusia. VEGFR-3 condong berikatan dengan VEGF-C dan VEGF-D. VEGFR-3 diekspresikan melalui vaskulatur embrionik, tapi saat perkembangan
dan ketika dewasa, ekspresinya terbatas pada sel-sel endotel limfatik. Pada manusia dewasa, VEGFR-3 dipercaya mempunyai berbagai peran : membantu perkembangan
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
kardiovaskular dan pembentukan jaringan vaskular primer saat embriogenesis, dan memfasilitasi limfangiogenesis ketika dewasa. Aktivasi dan peningkatan regulasi ligan
VEGFR-3 telah diobservasi pada beberapa neoplasma, seperti kanker payudara dan melanoma, dengan peningkatan level VEGF-C dan VEGF-D yang berhubungan dengan
metastase kelenjar limfe pada pasien. Inhibisi sinyal VEGFR-3 dengan menggunakan VEGFR-3 solubel menunjukkan pengurangan limfangiogenesis dan metastase kelenjar
limfe tumor Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006.
2.2.5 Peran VEGF Pada Angiogenesis
