kardiovaskular dan pembentukan jaringan vaskular primer saat embriogenesis, dan memfasilitasi limfangiogenesis ketika dewasa. Aktivasi dan peningkatan regulasi ligan
VEGFR-3 telah diobservasi pada beberapa neoplasma, seperti kanker payudara dan melanoma, dengan peningkatan level VEGF-C dan VEGF-D yang berhubungan dengan
metastase kelenjar limfe pada pasien. Inhibisi sinyal VEGFR-3 dengan menggunakan VEGFR-3 solubel menunjukkan pengurangan limfangiogenesis dan metastase kelenjar
limfe tumor Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006.
2.2.5 Peran VEGF Pada Angiogenesis
Vascular Endothelial Growth Factor merupakan golongan faktor angiogenik terbaik. Telah jelas ditemukan bahwa VEGF adalah kekuatan utama dibalik
angiogenesis tumor dan pembentukan seluruh pembuluh darah. Tiga aktivitas pokok sel endotel dalam angiogenesis yaitu sekresi protease, migrasi dan proliferasi. VEGF
mampu memicu ketiga proses tersebut dan bekerja secara spesifik pada sel endotel VEGFR secara eksklusif terekspresi pada sel endotel. VEGF juga bertindak sebagai
faktor survival sel endotel dengan menghambat apoptosis. Rosen, 2002; Plank dan Sleeman, 2003. Fungsi VEGF pada sel endotel yaitu meningkatkan permeabilitas
vaskular 50.000 kali lebih poten dari histamin. VEGF mengaktivasi sel endotel dengan efek perubahan morfologi sel endotel, perubahan cytoskeleton, dan menstimulasi
migrasi dan pertumbuhan sel endotel. VEGF bersifat mitogen terhadap sel endotel yang menyebabkan proliferasi sel. VEGF juga menginduksi berbagai enzim dan protein yang
penting untuk proses degradasi membran dasar, yang berguna bagi sel endotel untuk
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
migrasi dan invasi yang merupakan tahap penting pada angiogenesis Hicklin dan Ellis, 2005.
Permeabilitas
VEGF sebenarnya ditemukan karena kemampuannya membuat vena dan vena kecil hiperpermeabel terhadap molekul makro dalam sirkulasi, sehingga pertama kali
disebut sebagai vascular permeability factor
VPF. Faktanya VEGF salah satu penginduksi permeabilitas vaskular yang paling poten, 50.000 kali lebih poten dari
histamin. Kemampuannya untuk meningkatkan permeabilitas mikrovaskular merupakan salah satu peran yang paling penting untuk VEGF, terutama dengan
mempertimbangkan hipermeabilitas pembuluh tumor yang diperkirakan berperan besar untuk ekspresi VEGF pada sel-sel tumor Hicklin dan Ellis, 2005.
Mekanisme pasti bagaimana VEGF meningkatkan permeabilitas mikrovaskular belum sepenuhnya jelas. Studi terakhir menyarankan bahwa VEGF menginduksi
permeabilitas mungkin dimediasi via jalur calcium dependent
yang melibatkan produksi oksida nitrat dan aktivasi jalur Akt dan peningkatan cGMP, dengan aktivasi jalur Erk12
dengan cara stimulasi prostaglandin PGI2 Hicklin dan Ellis, 2005.
Aktivasi Sel Endotel
VEGF menghasilkan berbagai efek yang berbeda pada sel-sel endotel dan endotel vaskular. Efek-efek tersebut termasuk perubahan dalam morfologi sel endotel,
perubahan cytoskeleton, dan stimulasi pertumbuhan dan migrasi sel endotel. VEGF menyebabkan peningkatan ekspresi berbagai gen-gen sel endotel yang berbeda,
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
termasuk faktor jaringan prokoagulan; protein jalur fibrinolitik, termasuk urokinase, aktivator plasminogen tipe jaringan, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1, dan urokinase
inhibitor; matrix metalloprotease; GLUT-1 transporter glukosa; sintase oksida nitrat; integrin; dan berbagai mitogen Hicklin dan Ellis, 2005.
Survival
VEGF pertama kali tampak bekerja sebagai faktor survival pada sel-sel endotel retina, dan sekarang telah menunjukkan kerjanya dalam menyokong survival beberapa
macam sel-sel endotel baik in vitro dan in vivo. In vitro, telah menunjukkan bahwa VEGF menghambat apoptosis dengan mengaktivasi jalur PI3K-Akt yang juga meningkatkan
regulasi protein antiapoptotik seperti bcl-2 dan A1; hal ini akan menhambat aktivasi caspase, dan meningkatkan regulasi anggota famili penghambat apoptosis termasuk
survivin dan XIAP. VEGF juga mengaktivasi focal adhesion kinase
FAK dan protein yang berhubungan yang telah menunjukkan kerjanya mempertahankan sinyal survival
sel-sel endotel Hicklin dan Ellis, 2005. In vivo, injeksi VEGF eksogen dapat mempertahankan pembuluh retina yang
belum matang dari kerusakan, dan ketergantungan terhadap VEGF telah didapati pada sel-sel endotel pembuluh tumor yang baru terbentuk, tetapi tidak didapati pada
pembuluh tumor yang telah stabil Hicklin dan Ellis, 2005.
Proliferasi
VEGF adalah suatu mitogen bagi sel-sel endotel. Proliferasi sel endotel ini tampaknya melibatkan aktivasi Erk12 kinase yang dimediasi VEGFR-2. Aktivitas
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
mitogenik VEGF mungkin juga melibatkan jalur protein kinase C, yang sebagian diregulasi oleh oksida nitrat. Walau peran mitogen VEGF penting bagi sel endotel,
penting dicatat bahwa faktor angiogenik lain peran mitogennya bagi sel endotel lebih baik. Akan tetapi faktor angiogenik lain aktivitas pluripotennya kurang dibandingkan
VEGF untuk proses-proses lainnya dalam angiogenesis Hicklin dan Ellis, 2005.
Invasi dan Migrasi
Degradasi membran dasar dibutuhkan untuk migrasi dan invasi sel endotel dan merupakan langkah awal yang penting dalam memulai angiogenesis. VEGF
menginduksi berbagai macam enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi, termasuk
matrix degrading metalloproteinases, metalloproteinase interstitial collagenase,
dan serin protease
seperti urokinase-type plasminogen activator
uPA dan tissue-type plasminogen activator
TTPA. Aktivasi bahan-bahan tersebut mengarah ke lingkungan yang prodegradasi yang memfasilitasi migrasi dan pertunasan sel endotel
Hicklin dan Ellis, 2005. Mekanisme intraselular dimana VEGF menyebabkan peningkatan migrasi sel
endotel belum sepenuhnya dimengerti, tetapi tampaknya melibatkan sinyal yang berhubungan dengan FAK yang menyebabkan pergantian adhesi fokal dan organisasi
filamen actin serta reorganisasi actin yang diinduksi MAPK p38. Sebagai tambahan, telah diusulkan bahwa oksida nitrat juga berperan penting dalam migrasi sel endotel
yang diinduksi VEGF. Oksida nitrat telah diimplikasikan dalam proses podokinesis sel endotel dan aktivasi sintase oksida nitrat endotel yang tergantung pada Akt yang
dibutuhkan pada proses migrasi sel yang diinduksi VEGF Hicklin dan Ellis, 2005.
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
2.2.6 Regulasi VEGF
