pembuangan produk sisa. Kebutuhan tumor terhadap nutrien berkembang sesuai dengan volumenya, tetapi kemampuannya mengabsorbsi bahan-bahan melalui difusi
dari jaringan sekitar sesuai dengan luas permukaan tumor. Karena itu tumor tumbuh hingga suatu ukuran maksimum hingga tumor mengalami defisiensi nutrien biasanya di
bagian tengah tumor, dimana tingkat nutrien paling rendah yang akan manghambat proliferasi tumor hingga tumor berada dalam status diam. Hal ini membatasi ukuran
tumor sampai sekitar 2 mm, yang disebut keadaan dorman. Sel-sel tumor yang hipoksik akan memproduksi faktor-faktor pertumbuhan angiogenik, termasuk VEGF. Tumor juga
memproduksi inhibitor endogen angiogenesis, seperti TGF- . Mulanya inhibitor melebihi faktor pertumbuhan angiogenik dan sel endotel tetap diam. Akan tetapi, saat tumor
mampu memproduksi cukup faktor pertumbuhan danatau menekan ekspresi inhibitor, akan terjadi ‘angiogenic switch’ menuju proses angiogenesis. Plank dan Sleeman,
2003. ‘Angiogenic switch’ merupakan pertanda proses malignansi Hicklin dan Ellis, 2005.
2.2.2 Angiogenesis Yang Diinduksi Tumor
Model terkini proses angiogenesis tumor menyarankan bahwa proses ini melibatkan tumbuhnya tunas pembuluh dari pembuluh darah yang ada dan menyatunya
progenitor endotel menjadi pembuluh vaskular baru. Proses ini meliputi berbagai kejadian yaitu proliferasi, migrasi dan invasi sel-sel endotel, organisasi sel-sel endotel
menjadi struktur tubular yang fungsional, maturasi pembuluh, dan regresi pembuluh. Detmar, 2000; Hicklin dan Ellis, 2005. Pada jaringan normal, kestabilan vaskular
dipertahankan oleh pengaruh yang dominan dari inhibitor angiogenesis endogen
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
terhadap stimulus angiogenik, sebaliknya angiogenesis tumor diinduksi oleh peningkatan sekresi faktor angiogenik danatau oleh penurunan regulasi inhibitor
angiogenesis Detmar, 2000.
Permulaan Angiogenesis
Pada permulaan angiogenesis, stimulus angiogenik yang diterima menyebabkan sel endotel kapiler sekitar tumor teraktivasi, kontak yang erat dengan sel sekitar akan
menghilang dan mensekresi enzim proteolitik protease yang mempunyai efek mendegradasi jaringan ekstraseluler. Ada banyak jenis enzim proteolitik tersebut, tetapi
secara garis besar dibagi menjadi matrix metalloproteases
MMPs dan plasminogen
activator PAsistem plasmin. Target awal protease adalah membran dasar. Setelah
terdegradasi, sel endotel akan dapat bergerak melalui gap yang ada pada membran dasar menuju matriks ekstraseluler. Sel-sel endotel sekitar akan bergerak mengisi gap
pada membran dasar dan mengikuti sel-sel endotel sebelumnya menuju matriks ekstraseluler. Karena itu, fungsi pertama faktor pertumbuhan angiogenik adalah
menstimulasi produksi protease oleh sel-sel endotel. Hal ini merupakan faktor kunci pada rangkaian angiogenesis, sebab tanpa adanya aktivitas proteolitik, sel-sel endotel
akan dihambat oleh membran dasar hingga tidak dapat keluar dari kapiler pembuluh induk Plank dan Sleeman, 2003.
Migrasi Sel Endotel, Proliferasi dan Pembentukan Pembuluh
Setelah ekstravasasi, sel endotel terus mensekresi enzim proteolitik, yang akan mendegradasi matriks ekstraseluler. Sel endotel terus bergerak menjauhi pembuluh
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
induk menuju tumor, membentuk tunas kecil. Sel endotel akan bertambah dari pembuluh induk hingga tunas memanjang. Awalnya tunas-tunas ini bergerak paralel
satu sama lain, akan tetapi pada jarak tertentu dari pembuluh induk, mulai condong menuju tunas lainnya. Hal ini akan membentuk loop tertutup anastomose, yang akan
memungkinkan dimulainya sirkulasi pada pembuluh yang baru. Ini merupakan peristiwa penting dalam pembentukan jaringan vaskular fungsional, akan tetapi stimulus yang
pasti terhadap perubahan arah tunas dan anastomosis masih belum diketahui Plank dan Sleeman, 2003.
Fase Vaskular
Dalam fase vaskular, pada angiogenesis fisiologis, ketika jaringan target telah tervaskularisasi, ekspresi faktor pertumbuhan angiogenik akan berkurang. Migrasi,
proliferasi dan proteolisis sel-sel endotel akan berhenti dan pembuluh darah yang baru terbentuk mengalami proses maturasi. Ikatan yang kuat antar sel distabilkan di endotel
dan sel endotel mensekresi protein laminin, kolagen untuk membentuk membran dasar. Akhirnya sel-sel penyokong periendotel perisit direkrut dan pembuluh darah
baru menjadi bagian sistem vaskular yang stabil. Proses maturasi biasanya tidak terjadi pada angiogenesis tumor, karena masih tetap terdapat daerah hipoksik di dalam tumor
yang tetap memproduksi faktor angiogenik. Selain itu, ketika daerah vaskularisasi yang baru pada tumor terus bertambah, akan melebihi suplai darahnya sendiri sehingga
menimbulkan daerah hipoksik sendiri. Angiogenesis akan terus berlangsung dan kapiler-kapiler baru terus tumbuh, meningkatkan suplai darah ke tumor yang sekarang
tumbuh pesat dan heterogen Plank dan Sleeman, 2003.
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
Akan tetapi, berlanjutnya angiogenesis akan meningkatkan pertumbuhan tumor, yang akan membutuhkan suplai darah baru. Pada tumor yang sangat ganas, kebutuhan
akan pembuluh darah baru biasanya tidak pernah terpenuhi Plank dan Sleeman, 2003. Kapiler tumor biasanya tidak matang dan tidak stabil karena tidak terbentuknya
membran dasar, disebabkan faktor angiogenik terus diproduksi. Pembuluh baru akan berbentuk ireguler, rapuh dan berliku-liku Plank dan Sleeman, 2003.
2.2.3 Famili VEGF
