2.2.6 Regulasi VEGF
Berbagai mekanisme dapat meregulasi ekspresi VEGF, yang paling penting adalah hipoksia. Studi menunjukkan
hypoxia inducible factor-1 HIF-1 adalah mediator
utama terhadap respon hipoksia tersebut. Berbagai studi menunjukkan bahwa berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin dapat meregulasi ekspresi faktor angiogenik pada sel-
sel tumor hingga menginduksi angiogenesis secara tidak langsung, seperti EGFR dan HER2,
platelet-derived growth factor PDGFs dan COX-2. Beberapa onkogen berperan
dalam regulasi VEGF, seperti c-src, BCR-ABL,
dan ras.
Gen supresor tumor p53 berperan penting dalam regulasi VEGF. Perubahan genetik yang terjadi pada p53 akan
meningkatkan ekspresi VEGF Rosen, 2002; Hicklin dan Ellis, 2005.
Hipoksia
Hipoksia berperan penting dalam regulasi ekspresi VEGF. Studi menunjukkan hypoxia inducible factor-1
HIF-1 adalah mediator utama terhadap respon hipoksia tersebut dan produk gen supresor tumor von Hippel Landau vHL juga berperan
penting. Pada kondisi normal, HIF- g akan segera diturunkan melalui jalur proteosom-
ubiquitin, suatu proses yang dikontrol oleh produk gen supresor tumor vHL. Dalam kondisi hipoksia, atau saat ketiadaanbermutasinya vHL, HIF-
g akan berdimerisasi dengan HIF- , dan kompleks ini bertranslokasi ke nukleus dan berikatan dengan
promotor VEGF, menyebabkan peningkatan transkripsi VEGF Neufeld et al
. 1999; Kerbel, 2000; Hicklin dan Ellis, 2005, Tabernero, 2007.
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
Faktor Pertumbuhan dan Sitokin
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan dan sitokin dapat meregulasi ekspresi faktor angiogenik pada sel tumor sehingga secara tidak langsung
menginduksi angiogenesis. Pentingnya sistem epidermal growth factor receptor
EGFR;ErbB1 dan HER2 neu
ErbB2 dalam regulasi VEGF dan angiogenesis telah divalidasi pada beberapa sistem tumor, termasuk karsinoma kolon, kanker pankreas,
kanker lambung, kanker payudara, glioblastoma multiforme, kanker paru, dan karsinoma sel renal Neufeld
et al . 1999; Hicklin dan Ellis; 2005; Tabernero, 2007.
Insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR sering overekspresi pada beberapa
kanker manusia, dan telah dihubungkan dengan agresivitas penyakit dan pembentukan metastase. Sistem model eksperimental telah menunjukkan pentingnya aktivasi sistem
IGF-IR dalam menengahi angiogenesis dengan meningkatkan regulasi ekspresi VEGF pada kanker payudara, endometrium, pankreas dan kolorektal Hicklin dan Ellis, 2005.
Keluarga platelet-derived growth factors
PDGFs memodulasi angiogenesis in vivo dengan meregulasi survival sel endotel dan pengambilan perisitsel otot lunak
vaskular, juga dengan menginduksi VEGF melalui beberapa sistem. Kerusakan sinyal paracrine PDGF receptor-alpha
PDGFR- g di antara sel tumor dan fibroblas stroma
pada suatu model sel tumor akan menghambat angiogenesis tumor dan pertumbuhan tumor. Temuan ini menunjukkan bahwa sinyal PDGFR-
g penting dalam rekrutmen fibroblas stroma yang dihasilkan VEGF, dan menunjukkan pentingnya VEGF host untuk
mempertahankan angiogenesis Hicklin dan Ellis, 2005. Prostaglandin berperan penting dalam berbagai proses biologis, dan
prostaglandin tertentu saat ini mempunyai implikasi dalam angiogenesis tumor melalui
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
peningkatan regulasi ekspresi VEGF. Prostaglandin-endoperoxide synthase
juga dikenal dengan
cyclooxigenase [COX] merupakan enzim terbatas yang terlibat dalam
transformasi oksidatif asam arakidonat menjadi berbagai senyawa prostaglandin Hicklin dan Ellis, 2005; Soo
et al . 2005. Dalam dekade terakhir, berbagai studi telah
mengkonfirmasi hubungan antara overekspresi COX-2 dan dan progresi tumor serta peningkatan angiogenesis ekspresi VEGF pada berbagai keganasan solid seperti
kanker lambung, colon, prostat, payudara dan pankreas. Sebagai tambahan, beberapa studi in vivo menunjukkan COX-2 menengahi ekspresi VEGF pada berbagai lapisan sel,
akan tetapi hal ini kemungkinan bergantung pada jenis tumor, karena penghambat COX-2 tidak mempunyai efek pada semua jenis tumor Hicklin dan Ellis, 2005.
Murono et al.
dalam penelitiannya menemukan bahwa LMP 1 menginduksi produksi VEGF sebagian melalui jalur COX-2. Terapi pada sel-sel KNF yang
mengekspresikan LMP 1 dengan inhibitor spesifik COX-2 NS-398 secara dramatis mengurangi produksi VEGF, membuktikan bahwa LMP 1 menginduksi produksi VEGF
yang di mediasi oleh COX-2. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa induksi COX-2 oleh LMP1 mungkin berperan dalam proses angiogenesis penderita KNF Murono
et al. 2001.
Lo et al.
menemukan ekspresi protein vimentin dan VEGF meningkat pada lapisan sel epitel nasofaring yang diimortalisasi. Hal ini menunjukkan bahwa
peningkatan regulasi gen VEGF dan vimentin diinduksi oleh LMP 1 Lo AKF, 2003. Dinyatakan bahwasanya peningkatan transkripsi dan ekspresi VEGF pada sel-sel KNF
terjadi melalui jalur JAK 3STAT 3 Zheng et al.
2007.
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
Onkogen dan Gen Supresor Tumor
Banyak onkogen telah mempunyai implikasi pada proses angiogenesis tumor solid, sebagian karena kemampuannya menginduksi faktor pertumbuhan angiogenik
seperti VEGF. Protoonkogen c-src
mengkode protein tyrosine kinase,
yang terlibat dalam regulasi ekspresi VEGF dan dalam memajukan neovaskularisasi tumor yang
sedang tumbuh. Onkogen BCR-ABL
telah diidentifikasi mempunyai peran kunci dalam patogenesis molekular leukemia, yang telah dipertimbangkan sebagai keganasan yang
tergantung pada angiogenesis Hicklin dan Ellis, 2005. Ekspresi
onkogen Ras
mutan merupakan salah satu perubahan genetik yang paling banyak terdeteksi, dan induksi ekspresi VEGF oleh onkogen H atau K
ras mutan
telah dilaporkan pada berbagai macam sel seperti kanker pankreas, kanker kolon dan kanker paru
non small cell . Aktivasi
ras juga bagian dari rangkaian sinyal yang diawali
beberapa reseptor faktor pertumbuhan seperti EGFR, dan mungkin merupakan satu jalur sinyal penting dalam angiogenesis yang diinduksi faktor pertumbuhan serta
ekspresi VEGF Hicklin dan Ellis, 2005. Salah satu gen supresor tumor yang paling intensif dipelajari dalam patologi
molekular keganasan solid adalah p53
, dan beberapa studi telah menunjukkan bahwa p53
mempunyai peran penting dalam regulasi VEGF pada tumor ganas. Perubahan genetik gen-gen supresor tumor , seperti
p53, PTEN dan
vHL dapat menginduksi
aktivitas HIF-1 dalam jaringan tumor menyebabkan peningkatan VEGF Neufeld et al
. 1999; Hicklin dan Ellis, 2005.
M. Pahala Hanafi Harahap : Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor Pada Karsinoma Nasofaring, 2009 USU Repository © 2008
2.2.7 Overekspresi VEGF
Kategori