Dasar Molekular Kanker: Karsinogenesis

Tidak adanya diferensiasi, atau anaplasia dianggap sebagai tanda utama keganasan. Neoplasma ganas kanker tumbuh dengan cara infiltrasi, invasi, destruksi dan penetrasi progresif ke jaringan sekitar. Kanker tidak membentuk kapsul yang jelas. Cara pertumbuhannya yang infiltratif menyebabkan perlu dilakukannya pengangkatan jaringan normal disekitar secara luas apabila suatu tumor ganas akan diangkat secara bedah Kumar et al, 2007.

2.3.1. Dasar Molekular Kanker: Karsinogenesis

Kanker berhubungan dengan dua hal yaitu genetik dan perubahan epigenetik yang dipengaruhi oleh faktor lingkungan yang memicu aktivasi atau inaktivasi yang tidak semestinya dari gen spesifik sehingga menyebabkan transformasi neoplastik IARC International agency for Research on Cancer, 2007. Perkembangan kanker ini dikendalikan karena adanya perubahan dari struktur dan fungsi genom IARC, 2007 . Berdasarkan Kumar et al, 2007, pada awalnya kerusakan genetik nonletal merupakan hal sentral dalam karsinogenesis. Kerusakan genetik ini mungkin dapat dipengaruhi oleh llingkungan seperti zat kimia, radiasi, virus atau diwariskan dalam sel germinativum. Terdapat suatu hipotesis genetik pada kanker bahwa massa tumor terjadi akibat adanya ekspansi klonal satu sel progenitor yang telah mengalami kerusakan genetik. Sasaran utama kerusakan genetik tersebut adalah tiga kelas gen regulatorik yang normal yaitu protoonkogen yang mendorong pertumbuhan, gen penekan kanker tumor supresor gen yang menghambat pertumbuhan antionkogen, dan gen yang mengatur kematian sel yang terencana programmed cell death, atau apoptosis. Selain gen-gen tersebut terdapat juga gen yang mengatur perbaikan DNA yang rusak, berkaitan dengan karsinogenesis. Gen yang memperbaiki DNA mempengaruhi proliferasi atau kelangsungan hidup sel secara tidak langsung dengan mempengaruhi kemampuan organisme memperbaiki kerusakan nonletal di gen lain, termasuk protoonkogen, gen penekan tumor dan gen yang mengendalikan apoptosis. Kerusakan pada gen yang memperbaiki DNA dapat memudahkan terjadinya mutasi luas digenom dan transformasi neoplastik. Karsinogenesis memiliki beberapa proses baik pada tingkat fenotipe maupun genotipe. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat fenotipik, misalnya pertumbuhan berlebihan, sifat invasif lokal dan kemampuan metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara bertahap yang disebut sebagai tumor progression. Pada tingkat molekular, progresi ini terjadi akibat akumulasi kelainan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh adanya gangguan pada perbaikan DNA. Perubahan genetik tersebut melibatkan terjadinya angiogenesis, invasi dan metastasis. Sel kanker juga akan melewatkan proses penuaan normal yang membatasi pembelahan sel. Tiap gen kanker memiliki fungsi spesifik, yang disregulasinya ikut berperan dalam asal muasal atau perkembangan keganasan. Gen yang terkait dengan kanker perlu dipertimbangkan dalam konteks enam perubahan mendasar dalam fisiologi sel yang menentukan fenotipe ganas, diantaranya: a. Self-sufficiency menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan. Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker adalah onkogen. Gen ini berasal dari mutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan yang normal. Produk gen ini disebut onkoprotein. Pada keadaan fisiologik, proliferasi sel awalnya terjadi karena terikatnya suatu faktor pertumbuhan ke reseptor spesifiknya di membran sel. Aktivasi reseptor pertumbuhan secara transien dan terbatas, yang kemudian mengaktifkan beberapa protein transduksi sinyal di lembar dalam plasma. Transmisi sinyal ditransduksi melintasi sitosol menuju inti sel melalui perantara kedua. Induks i dan aktivasi faktor regulatorik inti sel yang memicu transkrip DNA. Selanjutnya sel masuk kedalam dan mengikuti siklus sel yang akkhirnya menyebabkan sel membelah. Dengan latar belakang ini, kita dapat mengidentifikasi berbagai strategi yang digunakan sel kanker untuk memperoleh self-sufficiency dalam sinyal pertumbuhan Kumar et al, 2007. b. Insensitivitas Terhadap Sinyal yang Menghambat Pertumbuhan. Salah satu gen yang paling sering mengalami mutasi adalah gen penekan tumor TP53 dahulu p53. TP53 ini dapat menimbulkan efek antiproliferatif, tetapi yang tidak kalah penting gen ini juga dapat mengendalikan apoptosis. Secara mendasar, TP53 dapat dipandang sebagai suatu monitor sentral untuk stres, mengarahkan sel untuk memberikan tanggapan yang sesuai, baik berupa penghentian siklus sel maupun apoptosis. Berbagai stres yang dapat memicu jalur respon TP53, termasuk anoksia, ekspresi onkogen yang tidak sesuai misalnya MYC dan kerusakan pada integritas DNA. Dengan mengendalikan respon kerusakan DNA, TP53 berperan penting dalam mempertahankan integritas genom. Apabila terjadi kerusakan TP53 secara homozigot, maka kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi disel yang membelah sehingga sel akan masuk jalan satu-satunya menuju transformasi keganasan Kumar et al, 2007. c. Menghindar dari Apoptosis Pertumbuhan dan kelangsungan hidup suatu sel dipengaruhi oleh gen yang mendorong dan menghambat apoptosis. Rangkaian kejadian yang menyebabkan apoptosis yaitu melalui reseptor kematian CD95 dan kerusakan DNA. Saat berikatan dengan ligannya, CD95L, CD95 mengalami trimerisasi, dan domain kematian sitoplasmanya menarik protein adaptor intrasel FADD. Protein ini merekrut prokaspase prokaspase 8 untuk membentuk kompleks sinya penginduksi kematian. Kaspase 8 mengaktifkan kaspase di hilir sepersi kaspase 3, suatu kaspase eksekutor tipikan yang memecah DNA dan substrat lain yang menyebabkan kematian. Jalur lain dipicu oleh kerusakan DNA akibat paparan radiasi, bahan kimia dan stres . Mitokondria berperan penting dijalur ini dengan membebaskan sitokrom c. Pembebasan sitokrom c ini diperkirakan merupakan kejadian kunci dalam apoptosis, dan hal ini dikendalikan oleh gen famili BCL2. Dengan kata lain bahwa peran BCL2 dapat melindungi sel tumor dari apoptosis Kumar et al, 2007. d. Kemampuan Replikasi Tanpa Batas Secara normal, sel manusia memiliki kapasitas replikasi 60 sampai 70 kali dan setelah itu sel akan kehilangan kemampuan membelah diri dan masuk masa nonreplikatif. Hal ini terjadi karena pemendekan progresif telomer di ujung kromosom. Namun pada sel tumor akan menciptakan cara untuk menghindar dari proses penuaan yaitu dengan mengaktifkan enzim telomerase sehingga telomer tetap panjang. Hal inilah yang menyebabkan replikasi sel tanpa batas Kumar et al, 2007. e. Terjadinya Angiogenesis Berkelanjutan Angiogenesis merupakan aspek biologik yang sangat penting pada keganasan. Angiogenesis tidak hanya untuk kelangsungan pertumbuhan tumor, tetapi juga untuk bermetastasis. Faktor angiogenetik terkait tumor tumor associated angiogenic factor mungkin dihasilkan oleh sel tumor atau mungkin berasal dari sel radang misal, makrofag. Terdapat dua faktor angiogenik terkait tumor yang palling penting yaitu vascular endothelial growth factor VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular dan basic fibroblast growth factor. Paradigma menyatakan bahwa pertumbuhan tumor dikendalikan oleh keseimbangan antara faktor angiogenik dengan faktor yang menghambat angiogenesis antiangiogenesis. Faktor antiangiogenesis tersebut diantaranya trombospondin-1 yang diinduksi oleh adanya gen TP53 wild-type, angiostatin, endostatin dan vaskulostatin. Mutasi gen TP53 wild-type ini menyebabkan penurunan kadar trombospondin-1 sehingga keseimbangan condong ke faktor angiogenik Kumar et al, 2007. g. Kemampuan Melakukan Invasi dan Metastasis. Pada awalnya invasi terjadi karena peregangan dari sel tumor. Peregangan ini dapat terjadi oleh karena mutasi inaktivasi gen E-kaderin. Secara fisiologis gen E-kaderin bekerja sebagai lem antarsel agarsel tetap menyatu. Proses selanjutnya adalah degradasi lokal membran basal dan jaringan interstitium. Invasi ini mendorong sel tumor berjalan menembus membran basal yang telah rusak dan matriks yang telah lisis Kumar et al, 2007.

2.4. Gejala Klinis Tumor Ganas Laring