21
tubuh melalui berbagai organ tubuh dalam bentuk metabolitnya atau dalam bentuk tak berubahnya. Ginjal merupakan organ ekskresi tubuh yang
paling penting. Ekskresi obat melalui ginjal mencakup tiga tahap, yaitu filtrasi di glomerulus, sekresi aktif di tubulus proksimal, dan reabsorpsi
pasif di tubulus proksimal dan distal Setiawati dkk, 2002. Ekskresi obat juga dapat terjadi melalui keringat, air liur, air mata,
air susu, dan rambut, tetapi dalam jumlah yang relatif kecil sekali sehingga tidak berarti dalam pengakhiran efek obat Setiawati dkk., 2002.
C. Prinsip Dasar Farmakokinetika
Nasib obat dalam tubuh yang meliputi proses absorpsi dan disposisi obat tersebut dipelajari dalam ilmu farmakokinetika. Berikut ini akan dipaparkan
mengenai definisi, analisis, parameter serta strategi penelitian farmakokinetika.
1. Definisi farmakokinetika
Farmakokinetika adalah suatu perhitungan matematik dari kinetika proses absorpsi, distribusi dan eliminasi obat di dalam tubuh Makoid and Cobby,
2000. Kinetika berarti gerak atau pindah dari satu tempat ke tempat lain. Dalam konteks farmakokinetika, kinetika yang dipelajari yaitu mengenai proses
perpindahan obat dari satu tempat ke tempat lain di dalam tubuh, atau nasib obat di dalam tubuh. Nasib obat di dalam tubuh ini yang kemudian dikenal sebagai
proses absorpsi, distribusi, serta eliminasi Donatus, 1989. Faktor biologis,
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
22
psikologis dan fisika-kimia yang mempengaruhi proses perpindahan obat di dalam
tubuh juga mempengaruhi laju dan jumlah dari proses obat tersebut di dalam tubuh Makoid and Cobby, 2000.
Farmakokinetika menggunakan model matematika untuk menguraikan proses- proses absorpsi, distribusi, biotransformasi dan ekskresi, dan
memperkirakan besarnya kadar obat dalam plasma sebagai fungsi dari besarnya dosis, interval pemberian dan waktu Setiawati, 2002.
2. Analisis farmakokinetika
Untuk mengukur kadar obat di sel sasaran merupakan pekerjaan yang tidak mudah, bahkan dapat dikatakan sebagai pekerjaan yang sangat sulit serta
riskan dilakukan pada manusia. Oleh sebab itu timbullah pertanyaan tentang bagaimana cara untuk menaksir dan mengkaji ketepatgunaan obat di sel sasaran
serta nasibnya di dalam tubuh. Analisis farmakokinetika merupakan alternatif jawaban atas permasalahan tersebut Donatus, 1989.
Peningkatan dan penurunan kadar obat di dalam darah akibat proses absorpsi, distribusi, dan eliminasi, berkaitan dengan waktu. Karena itu sebelum
dilakukan perhitungan parameter farmakokinetika suatu obat maka perlu diketahui terlebih dahulu ordo kinetikanya. Sebagai analog, untuk menjelaskan fungsi
membran, terlebih dahulu perlu diasumsikan model struktur membran. Demikian pula sebelum dilakukan perhitungan parameter farmakokinetika obat perlu
diasumsikan terlebih dahulu model kompartemen tubuh, agar hasil pengukuran kadar obat dalam darah lawan waktu dapat diturunkan secara matematis, sehingga
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
23
diperoleh nilai parameter farmakokinetikanya Donatus, 1989. Analisis yang dilakukan dalam farmakokinetika meliputi analisis model
kompartemen tubuh serta analisis ordo kinetika, yang akan diuraikan sebagai berikut.
a. Analisis model kompartemen.
Yang dimaksud dengan model farmakokinetika adalah suatu hubungan matematika yang menggambarkan perubahan konsentrasi terhadap waktu
dalam sistem yang diteliti Setiawati, 2002. Setelah masuk ke dalam tubuh, obat akan terdistribusi ke jaringan dan berbagai organ tubuh yang sifatnya
beragam. Dengan kata lain, tubuh dapat dianggap sebagai suatu sistem yang berupa kumpulan kompartemen dimana satu dengan lainnya terpisah. Untuk
mencocokkan dan menginterpretasikan data uji farmakokinetika, sistem multikompartemen tersebut disederhanakan menjadi sistem satu dan dua
kompartemen, yang akan diuraikan di bawah ini Donatus, 1989. 1
Model satu kompartemen Pada model ini, diasumsikan bahwa obat dapat masuk dan keluar
tubuh dan tubuh bertindak seperti kompartemen sentral Shargel et al., 2005. Menurut model ini, tubuh dianggap sebagai satu kompartemen
dimana obat menyebar dengan seketika dan merata ke seluruh cairan dan jaringan tubuh Setiawati, 2002. Sedangkan istilah terbuka mengacu
pada proses eliminasi yang dapat terjadi Mutschler, 1991. Secara ringkas, karakteristik dari model satu kompartemen pada
rute pemberian intravaskuler dan ekstravaskuler dapat dilihat pada tabel I
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
24
berikut.
Tabel I. Ringkasan karakteristik model satu kompartemen terbuka Ristchel, 1992 Persamaan kadar
obat dalam darah μgml
Rute pemberian
Karakteristik Model
D K
el
D = dosis pemberian Vd = volume distribusi
C = konsentrasi obat dalam plasma
K
el
= tetapan laju eliminasi Intravaskuler
-Tidak ada proses intravena,
intracardiac, intra-arteria
absorpsi, -semua obat
masuk ke dalam sirkulasi
sistemik, -distribusi obat
yang cepat antara aliran darah dan
jaringan, -steady state
tercapai dengan cepat,
- penurunan kadar tergantung
pada ekskresi dan biotransformasi.
Kurva kadar obat vs waktu pada kertas semi log
log konsen-
trasi
K
el
waktu
Ct = N. e
-Kel.t
Dimana : -N = konsentrasi
obat hipotetik pada t = 0
- Ct = konsentrasi obat hipotetik pada
saat t -K
el
= tetapan laju eliminasi
Ekstravaskuler oral, rektal,
intramuskuler, intracutaneous
subcutaneous - terjadi absorpsi
karena pelepasan obat dan meka-
nisme absorpsi - saat t=0 tidak
ada obat dalam darah
- kadar naik oleh
absorpsi, dan turun karena
eliminasi, - tidak semua
k
a
K
el
D.f
D = dosis pemberian f = fraksi obat terabsorpsi
k
a
= tetapan laju absorpsi Vd = volume distribusi
C= konsentrasi obat dalam plasma K
el
= tetapan laju eliminasi Ct = M. e
-Kel.t
- L. e
-ka.t
Dimana : -M = intersep slope
eliminasi mono- eksponensial back-
extrapolated dengan ordinat
- L = intersep slope absorpsi mono-
Tubuh Vd C
Tubuh Vd C
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
25
obat terabsorpsi. Kurva kadar obat vs waktu eksponensial
dengan ordinat pada kertas semi log
log konsen-
trasi K
el
waktu
- K
el
= tetapan laju eliminasi
- k
a
= tetapan laju absorpsi
2 Model dua kompartemen Pada model ini, diasumsikan bahwa tubuh bertindak sebagai dua
kompartemen yaitu kompartemen sentral dan perifer Shargel et al., 2005. Kompartemen sentral terdiri dari darah dan berbagai organ yang
banyak dialiri darah seperti jantung, paru, hati, ginjal dan kelenjar endokrin. Obat tersebar dan mencapai keseimbangan dengan cepat dalam
kompartemen ini. Kompartemen perifer adalah berbagai jaringan yang kurang dialiri darah misalnya otot, kulit dan jaringan lemak, sehingga
obat lambat masuk ke dalamnya Setiawati, 2002. Pada dasarnya model dua kompartemen adalah sama dengan
model kompartemen satu, bedanya adalah adanya proses ditribusi karena adanya kompartemen perifer Setiawati, 2002.
Secara ringkas, karakteristik dari model dua kompartemen pada rute pemberian intravaskuler dan ekstravaskuler dapat dilihat pada tabel
II berikut.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
26
Tabel II. Ringkasan karakteristik model dua kompartemen terbuka Ristchel, 1992 Persamaan kadar
obat dalam darah μgml
Rute pemberian
Karakteristik Model
k
12
k
21
D k
13
D = dosis pemberian KS = kompartemen sentral
KP = kompartemen perifer k
12
,k
21
= tetapan laju distribusi k
13
= tetapan laju eliminasi dari kompartemen sentral
Vc = volume kompartemen sentral
C = konsentrasi obat dalam plasma
β = slope eliminasi total tetapan laju disposisi lambat
Intravaskuler -Tidak ada proses
KP
intravena, intracardiac,
intra-arteria absorpsi,
-semua obat masuk ke dalam
sirkulasi sistemik,
-distribusi obat yang lambat
antara aliran darah dan
jaringan, -steady state
tercapai beberapa saat setelah
pemberian, - penurunan
bagian pertama karena distribusi
- penurunan kedua tergantung
distribusi kembali dari jaringan ke
darah, ekskresi dan
biotransformasi.
Kurva kadar obat vs waktu pada kertas semi log
log konsen-
trasi
β waktu
Ct = M. e
- β.t
+ L. e
- α.t
Dimana : -M = intersep slope
eliminasi β mono-
eksponensial back- extrapolated
dengan ordinat - L = intersep slope
distribusi
α dengan
ordinat -
β=slope eliminasi total tetapan laju
disposisi lambat -
α= slope distribusi
tetapan laju disposisi cepat
Ekstravaskuler oral, rektal,
intramuskuler, intracutaneous
subcutaneous - terjadi absorpsi,
berdasarkan mekanisme
pelepasan obat
- saat t = 0 tidak ada obat dalam
darah - kadar naik oleh
absorpsi, diikuti penurunan
k
12
k
21
D.f k
a
k
13
D = dosis pemberian f = fraksi obat terabsorpsi
KS = kompartemen sentral
Ct = M. e
- β.t
+ L. e
- α.t
– N.
e
–ka.t
Dimana : - M = intersep
slope eliminasi β
mono-eksponensial back-extrapolated
dengan ordinat KS
Vc C
KS
KP
Vc C
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
27
KP = kompartemen perifer k
a
= tetapan laju absorpsi k
12
,k
21
= tetapan laju distribusi k
13
= tetapan laju eliminasi dari kompartemen sentral
Vc = volume kompartemen sentral
C = konsentrasi obat dalam plasma
β = slope eliminasi total tetapan laju disposisi lambat
Kurva kadar obat vs waktu pada kertas semi log
karena distribusi lambat sampai
steady state tercapai
- L = intersep slope distribusi
α dengan
ordinat - N = konsentrasi
obat hipotetik saat - penurunan
kurva mono- eksponensial
tergantung pada distribusi kembali
obat dari jaringan ke darah, ekskresi
dan biotrans- formasi
t=0 diperoleh dari L+M
- β= slope eliminasi
total tetapan laju disposisi lambat
-
α= slope distribusi tetapan laju
disposisi cepat
Bila k
a
α
log konsen-
trasi
β waktu
Bila
α k
a
log konsen-
trasi
β waktu
- k
a
= tetapan laju absorpsi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
28
b. Analisis ordo kinetika.
Perhitungan parameter farmakokinetika diturunkan secara matematis atas dasar asumsi ordo kinetikanya. Perubahan kadar obat di dalam darah atau
plasma karena absorpsi, distribusi dan eliminasi merupakan fungsi waktu. Secara matematis, hal ini dinyatakan sebagai berikut.
n
kX dt
dX −
=
2
Dalam persamaan tersebut, X adalah kadar obat yang dipindahkan dari suatu kompartemen ke kompartemen lain. Tetapan k menggambarkan tetapan
kesebandingan yang berhubungan dengan proses laju perpindahan obat, yang selanjutnya disebut sebagai tetapan laju. Sedangkan n merupakan orde dari
proses perpindahan tersebut. Donatus, 1989. Selanjutnya persamaan 2 dapat diintegralkan, dan dinyatakan dalam persamaan 3.
kt
Xo.e X
−
=
3
Terlihat dari persamaan tersebut, bila perubahan kadar, lebih tepatnya penurunan kadar pada waktu tertentu, tergantung pada kadar obat yang dapat
dipindahkan pada waktu itu. Hal ini merupakan ciri khas kinetika orde pertama. Dengan kata lain, kinetika suatu obat mengikuti orde pertama jka n
nya sama dengan satu. Jika n sama dengan nol, maka kinetika obat tersebut mengikuti orde nol persamaan 4 atau 5 Donatus, 1989.
k dt
dX −
=
4 kt
X −
= 5
Proses- proses absorpsi, distribusi dan eliminasi yang dialami oleh hampir semua obat pada dosis terapi mengikuti kinetika orde pertama, yang
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
29
berarti laju proses- proses tersebut sebanding dengan jumlah obat yang ada. Jadi jumlah obat yang diabsorpsi, didistribusi dan dieliminasi per satuan
waktu makin lama makin sedikit, sebanding dengan jumlah obat yang masih belum mengalami proses- proses tersebut Setiawati, 2002.
Pada obat- obat dengan kinetika orde pertama atau kinetika linier ini terdapat hubungan yang linier antara log kadar obat dalam plasma dengan
waktu pada fase absorpsi, distribusi dan eliminasi Setiawati, 2002.
3. Parameter farmakokinetika
