29
berarti laju proses- proses tersebut sebanding dengan jumlah obat yang ada. Jadi jumlah obat yang diabsorpsi, didistribusi dan dieliminasi per satuan
waktu makin lama makin sedikit, sebanding dengan jumlah obat yang masih belum mengalami proses- proses tersebut Setiawati, 2002.
Pada obat- obat dengan kinetika orde pertama atau kinetika linier ini terdapat hubungan yang linier antara log kadar obat dalam plasma dengan
waktu pada fase absorpsi, distribusi dan eliminasi Setiawati, 2002.
3. Parameter farmakokinetika
Seperti yang telah diuraikan sebelumnya bahwa pola absorpsi, distribusi dan eliminasi suatu obat dapat dikaji dari nilai parameter farmakokinetikanya.
Parameter tersebut diperoleh dari pengukuran kadar obat tak berubah di dalam darah pada sederetan waktu tertentu Donatus, 1989.
Parameter farmakokinetika adalah besaran yang diturunkan secara matematis dari hasil pengukuran kadar obat-utuh atau metabolitnya di dalam
cairan tubuh, seperti darah atau urin Reilly, 1974 cit. Donatus, 2005. Pada hakikatnya terdapat tiga jenis parameter farmakokinetika, yaitu parameter
farmakokinetika primer, parameter farmakokinetika sekunder, dan besaran turunan lain Rowland and Tozer, 1995.
Parameter farmakokinetika primer adalah parameter yang nilainya dipengaruhi secara langsung oleh perubahan satu atau lebih variabel fisiologis
terkait. Yang termasuk parameter tersebut adalah tetapan laju absorpsi k
a
, fraksi dosis obat yang diserap f
a
, volume distribusi Vd, bersihan tubuh total Cl
T
,
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
30
bersihan hati Cl
H
, dan bersihan ginjal Cl
R
Rowland and Tozer, 1995. Ubahan fisiologis yang mempengaruhi parameter farmakokinetika primer
terkait dapat dilihat pada tabel III.
Tabel III. Ketergantungan parameter farmakokinetika primer terhadap beberapa variabel fisiologi
Parameter farmakokinetika primer Variabel fisiologi
Tetapan laju absorpsi k
a
Bersih hati Cl
H
, fraksi obat yang diabsorpsi
Bersih ginjal Cl
R
Volume distribusi Vd Aliran darah pada tempat absorpsi,
pengosongan lambung oral, gerakan usus oral
Aliran darah hati, ikatan dalam darah Aliran darah ginjal, ikatan dalam darah
Ikatan dalam darah ikatan dalam jaringan, pembagian ke dalam lemak, susunan tubuh,
dan ukuran tubuh
Dikutip dari Rowland and Tozer 1995 dengan sedikit perubahan
Parameter farmakokinetika sekunder adalah parameter farmakokinetika yang besarnya tergantung pada nilai parameter farmakokinetika pimer. Yang
termasuk parameter tersebut adalah waktu paruh obat t½, tetapan laju eliminasi K
el
, dan fraksi obat utuh yang diekskresikan ke dalam urin f
e
Rowland and Tozer, 1995.
Besaran turunan lain nilainya tidak semata- mata tergantung nilai parameter farmakokinetika primer, tetapi juga tergantung pada dosis dan laju
pemberian obat terkait. Yang termasuk besaran turunan lain yaitu luas area di bawah kurva kadar obat utuh dalam plasma lawan waktu area under the curve
AUC dan kadar obat pada keadaan tunak steady state dalam plasma Cp
ss
Rowland and Tozer, 1995.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
31
Perhitungan berbagai parameter farmakokinetika obat pada pemberian dosis tunggal dengan model dua kompartemen terbuka dan absorpsi mengikuti
orde pertama serta eliminasi terjadi hanya dari kompartemen sentral, dapat dilihat pada tabel IV Jusko and Gibaldi, 1972; Ritschel, 1992; Wagner, 1975.
Tabel IV. Perhitungan Parameter Farmakokinetika Model Dua Kompartemen Terbuka dengan Absorpsi Orde Pertama dan Eliminasi hanya dari
Kompartemen Sentral - Pemberian Dosis Tunggal
Persamaan Kadar Obat dalam Darah Blood Level Equation :
dimana :
⎥ ⎦
⎤ ⎢
⎣ ⎡
− −
− =
α β
α k
α k
V .D
.f k
L
a 21
c a
a
⎥ ⎦
⎤ ⎢
⎣ ⎡
− −
− =
β α
β k
β k
V .D
.f k
M
a 21
c a
a
⎥ ⎦
⎤ ⎢
⎣ ⎡
− −
− =
a a
a 21
c a
a
k β
k α
k k
V .D
.f k
N
pada persamaan tersebut diasumsikan bahwa :
- k
a
α β atau α k
a
β, dengan definisi nilai α β - nilai M adalah selalu positif
- salah satu atau kedua nilai L dan N harus negatif Perhitungan masing- masing parameter pada kinetika absorpsi, distribusi dan
eliminasi berdasarkan persamaan tersebut diatas adalah sebagai berikut.
Cpt = L.e
- α.t
+ M.e
- β.t
+ N.e
-ka.t
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
32
Kinetika Perhitungan Parameter
1. Tetapan laju absorpsi k
a
abs 12
a
t 0,693
k =
2. Luas area di bawah kurva Area Under the Curve AUC a. Berdasarkan persamaan kadar obat dalam darah :
a
k N
β M
α L
AUC −
+ =
∞ −
b. Pendekatan nilai AUC
0- ∞
dengan menggunakan aturan trapezoid : 1
- tn
tn -
-
AUC AUC
AUC
∞ ∞
+ =
2
t -
t 2
C C
AUC
1 -
n n
n 1
- n
tn -
+ =
3
β C
AUC
n tn
=
∞ −
Prosedur ini hanya sahih bila fraksi terekstrapolasi lebih kecil dari kira- kira 10 AUC total dan tidak boleh digunakan
bila fraksi terekstrapolasi lebih dari 20 AUC total Mutschler, Derendorf, Schäfer-Korting, Elrod, and Estes, 1995.
Absorpsi
3. Fraksi obat yang terabsorpsi f
a
100 x
AUC AUC
f
iv x
a
=
1. Slope distribusi tetapan laju disposisi cepat α
13 21
2
.k 4k
- b
b 12
α +
=
Distribusi
2. Tetapan laju distribusi dari kompartemen sentral ke perifer k
12
13 21
12
k -
k -
β α
k +
=
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
33
3. Tetapan laju distribusi dari kompartemen perifer ke sentral k
21
β k
M α
k L
N. α.
k .
M. k
. L.
k
a a
a a
21
− +
− +
+ =
β
α β
4. Volume distribusi kompartemen sentral V
c
β k
M α
- k
L .D
.f k
V
a a
a a
c
− +
=
5. Volume distribusi pada steady state atau keadaan tunak Vd
ss
c 21
21 12
ss
V k
k k
Vd +
=
1. Bersihan tubuh total Cl
T
- a
T
AUC f
D. Cl
∞
=
2. Slope eliminasi keseluruhan tetapan laju disposisi lambat β
13 21
2
.k 4k
- b
b 12
β +
= - hubungan antara
α dan β adalah sebagai berikut: α.β = k
21
.k
13
α + β = k
12
+ k
21
+ k
13
3. Waktu paruh eliminasi t
12el
β 0,693
t
12el
=
Eliminasi
4. Tetapan laju eliminasi dari kompartemen sentral k
13
21 13
k α.β
k =
dikutip dari Jusko and Gibaldi 1972, Ritschel 1992, dan Wagner 1975 dengan sedikit perubahan
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
34
Keterangan : a
Cpt = kadar obat pada kompartemen sentral pada waktu t
b D
= dosis pemberian c
t
12abs
= waktu paruh absorpsi d
AUC
0- ∞
= luas area di bawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu, dari waktu 0 sampai tak hingga
e AUC
0-tn
= luas area di bawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu, dari waktu 0 sampai waktu ke-n
f AUC
tn- ∞
= luas area di bawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu, dari waktu n sampai tak hingga
g t
n
= waktu pengamatan dari konsentrasi obat C
n
h t
n-1
= waktu pengamatan sebelumnya yang berhubungan dengan konsentrasi obat C
n-1
i C
n
= kadar obat pada titik pengambilan sampel μgml
j AUC
x
= AUC pemberian nonsistemik k
AUC
iv
= AUC pemberian intravena l
b = k
12
+ k
21
+ k
13
m L
= intersep slope distribusi α dengan ordinat
Sebagai catatan, simbol L ini dapat pula ditulis sebagai simbol A
1
Wagner, 1975 dan simbol A Ritschel, 1992 n
M = intersep slope eliminasi
β monoeksponensial back-extrapolated dengan ordinat
Sebagai catatan, simbol M ini dapat pula ditulis sebagai simbol A
2
Wagner, 1975 dan simbol B Ritschel, 1992 o
N = konsentrasi obat hipotetik pada saat t = 0 diperoleh dari L+M
Sebagai catatan, simbol N ini dapat pula ditulis sebagai simbol A
3
Wagner, 1975 dan simbol C0 = A+B Ritschel, 1992
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
35
4. Strategi penelitian farmakokinetika
