banyak terjadi di desa - desa yang masih mengandalkan pembakaran kayu, arang, sekam dan minyak untuk memasak. Di negara-negara
berkembang, lebih dari 1 miliar orang yang masih hidup dengan pembakaran dari kayu atau bahan bakar biomassa lain tanpa cerobong
asap yang memadai di rumahnya Dawud, 2004. Dampak kesehatan akibat polusi udara yang umum dijumpai adalah ISPA Infeksi Saluran
Pernapasan Akut, Bronkhitis, Asma, PPOK dan gangguan pernapasan lain Haq, 2002.
Polusi udara yang menahun suatu faktor resiko yang meningkatkan berkembangnya obstruksi jalan napas atau penurunan nilai
VEP
1
pada remaja umur 10 hingga 18 tahun. Seperti yang dilaporkan oleh Gauderman tentang efek polusi udara terhadap faal paru dan
mekanisme ini dapat meningkatkan resiko terjadinya PPOK saat dewasa Gauderman, 2004.
Dari penelitian kohort yang dilakukan terhadap penderita PPOK disimpulkan bahwa menghirup bahan iritan dalam waktu yang lama akan
meningkatkan resiko kematian pada orang yang rentan terjadinya PPOK dan efeknya meningkat dengan meningkatnya waktu terekspos
Zanobetti, 2008.
2.1.2.3 Genetik
Faktor genetik dari PPOK dapat muncul jika ada interaksi antara suatu genetik tertentu yang berinteraksi dengan lingkungan yaitu antara
merokok dan gen yang rentan. Laporan kasus adanya keluarga yang
Universitas Sumatera Utara
menderita PPOK telah ada dilaporkan sejak tahun 1950-an. Namun yang menarik tentang faktor genetik pada PPOK berkembang secara luas sejak
ditemukannya defisiensi berat dari alfa-1-antitripsin pada tahun 1963 yang kemudian dikenal sebagai faktor genetik terpenting sebagai
penyebab PPOK Silverman, 2002.
Beberapa kandidat gen yang berhubungan dengan kerentanan terhadap timbulnya PPOK selain defisiensi alfa-1-antitripsin antara lain
Matriks metalloproteinase 9 MMP 9,Microsomal epoxide hydrolase EPHX1, Heme oxygenase 1 HMOX1, Glutathione S-transferase
Gen Varian
Matrix metalloproteinase 9 MMP 9
rs 3918242C-1562 T Microsomalepoxidehydrolase
EPHX1 rs 1051740T 113 C
Heme oxygenase 1 HMOX1
Glutathione S-transferase P1 GST P1
rs 1695A 105 G Vitamin D binding protein
β
2
-Adrenergic receptor ADRB2
rs 1042713A 16 G TNF-
α TNF rs 1800629G
−308 A Transforming growth factor-
β
1
TGFB1 Transforming growth factor-
β receptor-3 TGFBR3
Tabel 2. Kandidat gen berkaitan dengan kejadian PPOK Wan, 2009
Universitas Sumatera Utara
P1GST P1, Vitamin D binding protein, β
2
-Adrenergic receptor ADRB2 , TNFα dan Transforming growth factor-β
1
TGFB1 Wan, 2009.Sejak tahun 1963 hingga saat ini, defisiensi alfa-1-antitripsinA1ATD
diidentifikasi sebagai faktor risiko genetik untuk PPOK.Antitripsin, adalah suatu inhibitor protease serin yang paling banyak dalam tubuh, dikodekan
oleh SERPINA1 gen pada kromosom 14. Suatu mutasi missense yang merupakan hasil dalam substitusi asam glutamat untuk lisin pada posisi
asam amino 342.Defisiensi Alfa1-antitripsin A1ATD adalah kondisi yang relatif jarangdan hanya dijumpai pada 1 - 2 dari totalkeseluruhan kasus
PPOKBrantly, 1988
.
Hasil penelitian terhadap variasi nilai VEP
1
pada 1529 orang kembar non perokok antara umur 18-84 tahun, disimpulkan
bahwa gen adalah pengaruh utama, walaupun pengaruh kuat genetik ini sangat dimodifikasi oleh interaksinya dengan merokok Zhai, 2007.
Peran Polimorfisme gen TNFα dengan kejadian PPOK didasari dan dikaitkan dari penelitian Louis 1998, Braun1996, Krouger 1997,
Wilson1997 dan Wu1997 yangmelaporkan tentang peningkatan aktivitas transkripsi gen TNFα yang dikaitkan dengan alel -308 diberbagai
gangguan. Higuchi 1998 melaporkan bahwa TNFα merupakan sebuah
ekspresi dari mononuklear darah perifer sel dan melaporkan adanya alel 857T dan alel 1031C yang berhubungan dengan peningkatan
transkripsional aktivitas gen TNFα. Udalova2000 melaporkan tentang
adanya alel 863A Tumor Nekrosis Faktor. Sementara alel -238A yang dilaporkan oleh Huizinga1997, Pociot 1995 dan Hajeer2000 juga
menunjukkan hasil yang beragam berkaitan dengan TNFα dan produksi
Universitas Sumatera Utara
protein. Hubungan polimorfisme gen TNFα dengan kejadian PPOK telah
dibuktikan pada banyak penelitian namun terkadang menunjukkan hasil yang bertentangan.
Data terakhir dari penelitian yang dilakukan Castaldi 2010, suatu metaanalisis terhadap 27 variasi gen pada PPOK dan kesimpulannya ada
4 yang secara signifikan berhubungan dengan kerentanan terjadinya PPOK yaitu GSTM1 null variant, rs18000470 TGFB1, rs1799896SOD3
dan rs1800629 TNF α -308 TNFα.
Patogenesis
Paradigma terkini tentang patogenesis dari PPOK adalah bahwa hambatan aliran udara napas kronik dihasilkan oleh suatu respon
inflamasi abnormal dari partikel dan gas yang terhirup masuk ke saluran napas, dimana reaksi inflamasi yang abnormal ini dapat juga di deteksi
pada sirkulasi sistemik. Banyak penelitian menemukan bahwa respon inflamasi paru terhadap pajanan gas atau asap rokok ditandai dengan
peningkatan jumlah neutrofil, makrofag dan limfosit T yang didominasi oleh CD8+, peningkatan konsentrasi sitokin proinflamasi seperti leukotrien
B4, IL-8 dan TNF- α dan bukti bahwa stress oksidatif disebabkan oleh
inhalasi asap rokok atau yang diaktifkan oleh sel inflamasi. Peningkatan jumlah limfosit T yang didomisasi oleh CD8+ tidak hanya ditemukan pada
jaringan paru tetapi juga pada kelenjar limfe paratrakeal Agusti, 2007. Makrofag yang diaktifkan asap rokok dan zat iritan lainnya akan
melepaskan netrofil, IL8 dan TNFα yang kembali menstimulasi makrofag
Universitas Sumatera Utara
dan netrofil mengeluarkan zat-zat protease seperti netrofil elastase, capthesin dan Matriks Metalo Protease MMP yang merusak dinding
alveoli, jaringan penunjang pada parenkhim paru dan juga menstimuli terjadinya hipersekresi mukus. Asap rokok ini juga mengaktifkan sel epitel
di saluran pernapasan untuk mengaktifkan T limfosit khususnya CD8 yang dapat langsung membuat kerusakan pada dinding alveoli dan juga
dengan mengeluarkan berbagai macam mediator inflamasi, salah satunya TNFα. Sel epitel yang terpajan asap rokok akan menyebabkan
pembentukan fibroblas meningkat sehingga menyebabkan terjadinya fibrosis. Fibroblas akan diaktifasi oleh Growth Factor yang dilepaskan
oleh makrofag dan sel epitel. Enzim-enzim ini pada kondisi normal akan diatasi oleh protease inhibitor, termasuk alpha 1 antitripsin, SLPI dan
Tissue Inhibitor Metalo Protease TIMP.Karakteristik PPOK adalah peradangan kronik mulai dari saluran napas, parenkim paru sampai
struktur vaskular pulmoner. Diberbagai bagian paru dijumpai peningkatan makrofag, limfosit T terutama CD8 dan netrofil. Sel-sel radang yang
teraktivasi akan mengeluarkan berbagai mediator seperti leukotrien B4, IL8, TNF dan lain-lain yang mampu merusak struktur paru dan atau
mempertahankan inflamasi netrofilik. Selain proses inflamasi terdapat 2 proses lain yang diduga berperan dalam patogenesis PPOK yaitu
keseimbangan proteinase – antiproteinase dan keseimbangan beban oksidan dan antioksidan Rennard, 2002.
Perubahan patologis yang khas dari PPOK dijumpai di saluran napas besar, saluran napas kecil, parenkim paru dan vaskular pulmoner. Sel
Universitas Sumatera Utara
inflamasi menginfiltrasi permukaan epitel saluran napas sentral, mengakibatkan perubahan epitel menjadi squamous metaplasia. Terjadi
pembesaran kelenjar mukus dan peningkatan sel goblet. Perubahan tersebut mengakibatkan terjadi hipersekresi mukus. Perubahan pada
saluran napas kecil akibat inflamasi menyebabkan airway remodelling sehingga menyempitkan lumen saluran napas yang nonreversibel PDPI,
2011. Pada PPOK dinding antara sakus alveoli kehilangan
kemampuannya untuk meregang dan mengempis. Adanya kerusakan jaringan penyokong dan serabut elastin akan meningkatkan compliance
jaringan dan mengurangi elastisitas pada ekspirasi. Elastisitas dari jaringan paru yang menghilang, akan menyebabkan peningkatan volume
residu, volume gas total, penurunan kapasitas inspirasi, hiperinflasi paru dan udara yang terperangkap dalam sakus alveoli gas trapping yang
mengganggu pertukaran oksigen dan karbondioksida dan menyebabkan auto PEEP Positive End Expiratory Pressure. Hal ini juga mengakibatkan
terjadinya obstruksi dari aliran udara. Jadi pada PPOK adanya obstruksi saluran napas selain disebabkan oleh penyempitan saluran napas kecil
juga akibat destruksi alveoli dimana terjadi airtrapping dan hiperinflasi. Berbagai perubahan patologis yang terjadi pada PPOK
menyebabkan hipersekresi mukus dan disfungsi silia mengakibatkan batuk kronik dan produksi sputum. Gejala ini dapat berlangsung bertahun-
tahun sebelum timbul gejala lainnya ataupun gangguan fisiologis. Limitasi aliran napas ireversibel yang diukur dengan spirometri merupakan
Universitas Sumatera Utara
perubahan fisiologis utama pada PPOK. Destruksi dinding alveoli akan menyebabkan gangguan patensi saluran napas kecil, namun hal ini hanya
memegang peranan kecil pada patofisiologi PPOK PDPI, 2011. Pada PPOK stadium lanjut, terjadi obstruksi saluran napas perifer
dan kelainan pembuluh darah paru yang akan menyebabkan gangguan pertukaran gas sehingga terjadi hipoksemia dan akhirnya hiperkapnia.
Komplikasi kardiovaskuler PPOK berupa hipertensi pulmoner dan kor pulmonal merupakan hal yang dihubungkan dengan prognosis yang
buruk. Obstruksi jalan napas merupakan yang paling menonjol dan paling sukar ditanggulangi oleh karena umumnya menunjukkan tingkat
perjalanan penyakit yang lanjut, irreversibel dan progresif. Penekanan terapi terhadap obstruksi jalan napas merupakan masalah pengobatan
yang terpenting, oleh sebab itu mekanisme obstruksi jalan napas pada PPOK perlu dipahami secara baik PDPI, 2011.
Mekanisme obstruksi saluran napas adalah obstruksi oleh sekret pada saluran napas akibat produksi sekret yang berlebihan disertai
penebalan kelenjar-kelenjar, submukosa, secara potensial merupakan komponen obstruksi saluran napas yang reversibel. Reaksi oksidasi stress
dari asap rokok atau dari sel inflamasi memiliki beberapa efek antara lain : menurunkan aktivitas dari antiprotease, mengaktivasi Nuklear factor kB,
meningkatkan sekresi sitokin IL8, meningkatkan produksi TNFα, meningkatkan isoprotanase yang berperan dalam bronkokontriksi dan
kebocoran plasma dan efek langsung terhadap saluran napas bronkokontriksi GOLD, 2009.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 1 : Patogenesis Terjadinya PPOK GOLD, 2009
Yang menjadi dasar dari patogenesis PPOK adalah sejauh mana host respon respon pejamu dari seorang perokok terhadap faktor
pajanan asap rokok. Apakah terjadi amplifikasi dari respon inflamasi, stress oksidasi atau proteinase yang dapat menyebabkan kerusakan
pada PPOK atau tidak terjadi amplifikasi sehingga antioksidan dan antiproteinase dapat berperan menghambat terjadinya PPOK gambar 1.
Patogenesis PPOK sangatlah kompleks, dan hingga mekanisme yang terlibat menjadi lebih jelas pun masih sulit dipahami mengapa
hanya 20 dari perokok yang berkembang menjadi PPOK. Seorang perokok pasif dapat berkembang menjadi penderita PPOK, tetapi
seorang perokok aktif berat tidak menjadi penderita PPOK. Walaupun kemajuan sudah dibuat dalam memahami patogenesis PPOK, namun
masih belum jelas mengapa hanya sedikit perokok yang berkembang menjadi PPOK. Yang menjadi dasar dari patogenesis PPOK adalah
Faktor Pejamu Mekanisme
melipatgandakan Asap rokok
Partikel bahaya Anti oksidan
Anti protease Oksidasi stress
Inflamasi Paru Protease
Patologi PPOK
mekanisme perbaikan
Universitas Sumatera Utara
respon dari hostatau pejamu perokok terhadap faktor risiko dari lingkungan asap rokok. Efek utama dari respon ini telah digambarkan
sebagai inflamasi yang abnormal, walaupun berbagai mekanisme lain yang terlibat masih belum jelas GOLD, 2009.
Gambar 2 : Skematik patogenesis PPOK Siafakas, 2003
Secara skematik patogenesis PPOK diilustrasikan seperti pada gambar 2 bahwa: asap rokok dan host respon mempunyai peranan yang
sama terhadap kejadian stress oksidatif, inflamasi, kerusakan jaringan dan remodelingSiafakas, 2003.
Suatu epidemiologi model telah dibuat sebagai penekanan terhadap waktu pemaparan asap rokok sebelum lahir, selama perkembangan
paru, dan lain-lain. Ada juga bukti bahwa infkesi virus adenoviral pada awal kehidupan dapat menjadi faktor penting untuk mencirikan
perokok yang rentan. Hiperesponsif dari saluran napas gagal untuk dapat dijelaskan ke gambaran umumnya dan masih menjadi suatu topik
perdebatan. Perbedaan nutrisi, seperti vitamin atau minyak ikan dapat berperan dalam menyiapkan pertahanan terhadap efek stress oksidasi
Kerusakan jaringan
Stress oksidasi
Inflamasi abnormal
Perbaikan jaringan abnormal
remodelling Lingkungan gas
beracun rokok Faktor Host
genetik
Universitas Sumatera Utara
tetapi tidak dapat secara lengkap dijelaskan terhadap keberadaan kerentanan seseorang.Perbedaan genetik menjadi parameter yang
terbaik untuk mengindentifikasi perokok yang rentan. Pemahaman dasar genetik dari PPOK dapat mengarahkan ke metoda pencegahan dan
pengobatan yang lebih baik dimasa yang akan datang Siafakas, 2003.
2.2. Respon Inflamasi yang terjadi pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik
