dengan protein channel reseptor-reseptor GABA. Modulasi fungsi GABA adalah mekanisme utama dari kerja banyak obat-obat anestesi.
8;17
Sevoflurane telah disintesa tahun 1968 dan diizinkan oleh FDA untuk
digunakan sebagai obat inhalasi anestesi pada Juni 1995.
7
Sebagai suatu obat inhalasi yang baru menyebabkan anestesiologis memikirkan lagi untuk memberikan anestesi
dengan satu macam obat dari mulai induksi sampai pemeliharaan anestesi yang disebut sebagai VIMA Volatile Induction and Maintenance of Anaesthesia. Konsep
VIMA sangat berguna terutama pada pediatrik atau dewasa yang tidak mau dipasang jalur vena. VIMA memerlukan persyaratan obat anestesi inhalasi tertentu yaitu MAC
rendah koefisien partisi kelarutan yang rendah serta tidak ada atau minimal iritasi terhadap jalan nafas, sehingga untuk VIMA paling tepat digunakan Sevoflurane.
6, 9
Seperti diketahui reseptor yang merespon rangsang iritasi kimia terdapat di lapisan epitel dan subepitel pada laring dan faring. Eferen dari jalur reseptor ini
terdapat di nervus laryngeal superior dan bersinaps di batang otak. Pada orang dewasa, respon utama terhadap rangsang iritasi adalah menutupnya glottis dan
menahan nafas. Pada rangsangan yang lebih kuat akan timbul reflek batuk dan dapat terjadi spasme laring. Aktivitas reflek saluran nafas atas ini sangat penting untuk
menjaga dan mencegah komplikasi jalan nafas atas selama anestesi spasme laring, batuk
2
. Pada umumnya pemilihan obat anestesi inhalasi tergantung pada :
- efek terhadap kardiopulmonal - hasil degradasi dengan soda lime
- metabolit yang dihasilkan - berapa banyak yang dimetabolisme
2.1.1. FARMAKOKINETIK
Sevoflurane dengan nama dagang Sevorane
®
adalah suatu obat anestesi volatil yang non-flamable, non-explosive, derivat fluorine dan isopropyl ether.
Secara kimia sebagai fluoro methyl 2.2.2 trifluoro -1- trifluoromethyl ethyl ether, dengan berat molekul 200,05 dan rumus bangun sebagai berikut
6, 12, 13
:
Qadri Fauzi Tandjung : Perbandingan Sevoflurane 8 + N2O 50 Dengan Propofol 2 MgKg BB IV Sebagai Obat…, 2008
USU e-Repository © 2008
F
3
C CH
OCH
2
F F
3
C Sevoflurane
fluoromethyl – 2.2.2. –trifluoro - 1- trifluoromethyl ethyl ether
Gambar 2.3. Rumus Bangun Sevoflurane
6
Sevoflurane adalah suatu cairan yang jernih, tidak berwarna, tanpa additive atau stabiliser kimia. Tidak iritasi, stabil disimpan di tempat biasa tidak perlu tempat
gelap. Tidak terlihat adanya degradasi Sevoflurane dengan asam kuat maupun panas. Hanya diketahui ada reaksi degradasi bila ada kontak langsung dengan CO
2
absorben sodalime baralime menimbulkan terbentuknya penta fluoro isopropenyl
fluoromethyl ether PIFE, C
4
H
2
F
6
O suatu derivat haloalken, yang disebut Compound A. Juga sejumlah penta fluoromethoxyisopropyl fluoro-methyl ether PMFE,
C
5
H
6
F
6
O yang disebut Compound B.
6, 12, 14
Compound A bersifat nefrotoksik pada tikus, sehingga akan menimbulkan kerusakan pada ginjal
14
, tetapi tidak ada bukti bersifat nefrotoksik pada manusia. Kontras dengan obat anestesi inhalasi lain yang didegradasi oleh sodalime menjadi
karbon monoksida, Sevoflurane sangat sedikit sehingga bisa diabaikan dalam pembentukan karbon monoksida. Sevoflurane tidak korosif terhadap stainless steel,
kuningan, maupun alumunium.
6, 14
Struktur kimia dari Sevoflurane adalah sedemikian rupa sehingga dalam metabolisme tidak berubah menjadi acylhalide. Metabolisme Sevoflurane tidak akan
menghasilkan trifluoroacetylatid liver protein oleh karena itu tidak menstimulasi pembentukan antibodi trifluoroacetylated protein. Inilah perbedaan Sevoflurane dari
Halotan, Enfluran, Isofluran dan Desfluran, dimana semuanya ini dimetabolis menjadi hasil antara acetyl halide yang reaktif yang potensial akan menghasilkan
hepatotoksisitas sebagaimana sensitifitas silang antara obat – obat.
14
Qadri Fauzi Tandjung : Perbandingan Sevoflurane 8 + N2O 50 Dengan Propofol 2 MgKg BB IV Sebagai Obat…, 2008
USU e-Repository © 2008
Tabel 2.1. : Koefisien partisi anestesi inhalasi pada suhu 37°C
6
Agent BloodGas BrainBlood
MuscleBlood FatBlood
Nitrous oxide 0.47
1.1 1.2
2.3 Halothane 2.40 2.9 3.5 60
Metoxyflurane 12.00 2.0
1.3 49
Enflurane 1.90 1.5 1.7 36 Isoflurane 1.40 2.6 4.0 45
Desflurane 0.42 1.3 2.0 27
Sevoflurane 0.59
1.7 3.1
48
Kelarutan Sevoflurane yang rendah dalam darah dan koefisien partisi gas dalam darah 0,09 untuk dewasa dan 0,06 untuk bayi baru lahir menyebabkan
konsentrasi alveolar meningkat dengan cepat selama induksi dan cepat menurun setelah pemberian Sevoflurane dihentikan.
6, 7, 12, 15
Hal ini dikonfirmasikan dalam penelitian klinis dimana konsentrasi inspirasi F
i
dan konsentrasi end-Tidal F
A
diukur F
A
F
i
Wash in pada 30 menit adalah 0,85. F
A
F
AO
Wash out pada 5 menit adalah 0,15. Eliminasi paru yang cepat mengurangi jumlah obat anestesi yang dimetabolisme.
Pada manusia 5 Sevoflurane diabsorbsi dan dimetabolisme menjadi hexafluoroisopropanol HFIP dengan pelepasan fluorida inorganik dan CO
2
. Sekali terbentuk HFIP, dengan cepat berkonjugasi dengan asam glukoronik dan dieliminasi.
Tidak dimetabolisme menjadi trifluoroacetic acid. Tidak ada pengaruh yang nyata pada fungsi ginjal.
6
MAC : MAC Sevoflurane terlihat pada tabel di bawah ini. Pada pasien dewasa 40
tahun, MAC Sevoflurane adalah 2,05 yang menurun dengan bertambahnya umur, pemberian N
2
O, opioid, barbiturat, benzodiazepine, alkohol, temperatur, obat yang mempengaruhi konsentrasi katekolamin sentral dan perifer misalnya : reserpin, alpha
methyl dopa.
6
MAC Sevoflurane adalah 2,5 untuk pasien yang berumur 6 bulan sampai 12 tahun dan 3,2 – 3,3 untuk bayi dibawah umur 6 bulan.
15
Qadri Fauzi Tandjung : Perbandingan Sevoflurane 8 + N2O 50 Dengan Propofol 2 MgKg BB IV Sebagai Obat…, 2008
USU e-Repository © 2008
Tabel 2.2. : Equivalen MAC dalam Oksigen dan N
2
OO
2 6
Table : MAC Equivalents in Oxygen and N
2
OO
2
Age In Oxygen
In N
2
OO
2
0 - 1 month 3.3
- 1 - 6 month
3.0 -
6 - 12 month 2.8
- 1 - 3 years
2.6 1.98
3 - 5 years 2.5
- 5 - 12 years
2.4 -
18 years 2.8
- 20 years
2.7 -
25 years 2.5
1.4 30 years
2.3 1.3
35 years 2.2
1.2 40 years
2.05 1.1
50 years 1.8
0.98 60 years
1.6 0.87
70 years 1.5
0.78 75 years
1.4 0.74
80 years 1.4
0.70 87 years
1.3 -
MAC was determined in 60 N
2
O for pediatric and 65 N
2
O for adult patients : = The actual age range in this group was 5 – 10 years; = The actual range in this
group was 1 – 2 years.
Reaksi dengan Soda Lime Penelitian Frink dan kawan – kawan menunjukkan jumlah produk yang terurai
dari Sevoflurane dalam sodalime dan baralime dalam penelitiannya hanya Compound A yang dapat ditemukan dimana konsentrasi rata – rata 20 ppm.
12
Sevoflurane didegradasi dengan CO
2
absorben baralime soda lime untuk membentuk Compound A. Metabolit produk ini potensial toksik pada ginjal tikus
pada konsentrasi 100 ppm. Nefrotoksik compound A memerlukan enzim intrarenal beta – liase yang tidak dijumpai pada ginjal manusia. Jadi tidak mengherankan bahwa
Qadri Fauzi Tandjung : Perbandingan Sevoflurane 8 + N2O 50 Dengan Propofol 2 MgKg BB IV Sebagai Obat…, 2008
USU e-Repository © 2008
tidak ada kerusakan ginjal akibat compound A pada manusia setelah dianestesi dengan Sevoflurane pada pasien yang pra bedah terdapat kelainan ginjal yang nyata.
Tetapi karena produksi compound A lebih besar pada low – flow tehnik maka FDA mengatakan Sevofluran jangan digunakan pada sistem setengah tertutup dengan aliran
gas 2 lmnt, tetapi setelah dilakukan penelitian lebih jauh lagi, sekarang Sevoflurane telah dipakai untuk sistem tertutup, dimana jumlah aliran gas hanya 250 mlm, tanpa
ditemukan kelainan, walaupun demikian FDA tetap menganjurkan aliran gas jangan kurang dari 2 lmnt bila menggunakan Sevoflurane.
6
Faktor – faktor yang mempengaruhi pembentukan compound A pada sirkuit anestesi adalah konsentrasi Sevoflurane, tipe CO
2
absorben soda lime atau baralime, kecepatan aliran dari gas anestesi, produksi CO
2
temperatur, waktu lama anestesi dan kekeringan CO
2
absorben water content.
METABOLISME
Sevoflurane dimetabolisme oleh hepatik cytochrome P450 2EL sebanyak 2 – 5 dengan metabolik produk utama fluorida inorganik dan hexafluoroisopropanol
HFIP. Kontras dengan TFA, HFIP tidak diikat oleh protein hepar dan tidak menunjukkan bukti adanya toksisitas pada hati Green, 1994. HFIP dengan cepat
dikonjugasi oleh asam glukoronide dan kemudian diekskresi. Konjugasi ini demikian cepat, sehingga konsentrasi HFIP tidak dapat diukur karena sangat rendah pada
manusia.
6, 14
Konjugasi HFIP dikeluarkan melalui urin dan dikeluarkan secara lengkap dalam 24 jam.
Metabolit Sevoflurane yang paling penting adalah fluorida inorganik. Pada 0,8 – 1,1 MAC – hour anestesi dengan Sevoflurane pada anak menunjukkan peningkatan
serum ion fluorida rata – rata 10 – 13 mMolliter. Nilai paling tinggi mencapai 45 mMolliter tanpa adanya efek nefrotoksik.
14
Ada beberapa alasan mengapa konsentrasi ion fluorida yang tinggi setelah anestesi dengan sevoflurane tidak nefrotoksik pada manusia sedangkan konsentrasi
ion fluorida yang sama setelah anestesi dengan metoksifluran bersifat nefrotoksik. Pertama, konsentrasi puncak ion fluorida terjadi dalam 1 – 2 jam dan menurun kenilai
normal dalam waktu 24 – 48 jam setelah anestesi dengan Sevoflurane, sedangkan setelah anestesi dengan metoksifluran, konsentrasi puncak terjadi dalam 1 – 3 hari dan
Qadri Fauzi Tandjung : Perbandingan Sevoflurane 8 + N2O 50 Dengan Propofol 2 MgKg BB IV Sebagai Obat…, 2008
USU e-Repository © 2008
kembali kenilai normal dalam waktu 1 – 3 minggu. Kedua, defluorinisasi Sevofluran tidak terlihat pada ginjal manusia.
Puncak konsentrasi fluorida inorganik pada serum setelah pemberian Sevoflurane adalah 2 jam setelah akhir anestesi, sedangkan metoksiflurane sampai 1 –
3 hari. Konsentrasi fluorida ini kembali ke asal dalam waktu 48 jam, sedangkan melalui paru mengurangi jumlah obat yang dimetabolisme. Tidak nefrotoksiknya
Sevoflurane dapat diterangkan sebagi berikut : 1. Koefisien partisi bloodgas dan oilgas sevoflurane lebih rendah daripada
metoksiflurane. 2. Metabolisme sevoflurane 5 sedangkan metabolisme metoksiflurane 50.
3. Jumlah defluorinisasi pada ginjal lebih sedikit daripada metoksiflurane. 4. Peningkatan konsentrasi fluorida inorganik lebih rendah.
CF
3
OH CF
3
CF
3
CH
2
F – O – C – CF
3
CHF – O – C – CF
3
F¯ + CO
2
+ HO – C – CF
3
HFIP
H H
H
Sevoflurane Sevoflurane
Intermediate
HFIP- glucuronide
Gambar 2.4. Sevoflurane Metabolic Pathway
6
2.1.2. FARMAKODINAMIK
