faktor komplemen, yang berperan mengatur metabolisme dan pertumbuhan adiposit, juga sinyal endokrin untuk mengatur homeostasis energi Niemelä
Miettinen, 2008. Adipokin adalah protein yang disekresikan dari adiposit dan juga disintesa
oleh adiposit. Yang menjadi bagian dari adipokin yang berpengaruh terhadap homeostasis glukosa antara lain sitokin TNF , IL-6, adiponektin, resistin, CRP
Trayhurn Wood, 2004; Hajer et al., 2008; Ibrahim, 2010. Adiponektin meningkatkan sensitivitas insulin dengan cara menghambat produksi glukosa
hepar Hajer et al., 2008. Kondisi obesitas menurunkan jumlah adiponektin Ibrahim, 2010. TNF meningkatkan fosforilasi serine IRS-1 Insulin Receptor
Substrate – 1 dan mengurangi ekspresi GLUT4 Glucose Transporter – 4 yang
membantu terbentuknya resistensi insulin Saini, 2010. TNF juga menginduksi lipolisis, mengaktivasi NF- B dan meningkatkan pelepasan asam lemak bebas
FFA dari jaringan adiposa Al-Dahr Jiffri, 2010. IL-6 menurunkan sinyal insulin dan merupakan sitokin utama yang mengatur produksi CRP Trayhurn
Wood, 2004; Ibrahim, 2010.
b. Resistensi insulin
Resistensi insulin dapat didefinisikan sebagai suatu kondisi berkurangnya
respon terhadap kadar insulin sirkulasi yang normal, atau dengan kata lain berkurangnya respon metabolisme glukosa terhadap insulin Wolf, 2008.
Peningkatan kadar insulin dengan glukosa plasma normal dapat diindikasikan sebagai resistensi insulin. Seiring dengan meningkatnya adipositas, khususnya
deposit lemak viscera abdomen, sensitivitas insulin tubuh menurun. Abnormalitas reseptor insulin – konsentrasi, afinitas, atau keduanya – mempengaruhi kerja
Universitas Sumatera Utara
insulin. Jaringan target menurunkan jumlah reseptor insulin pada permukaan sel sebagai respon terhadap peningkatan kadar sirkulasi insulin berkepanjangan,
kemungkinan dengan peningkatan degradasi intraselular. Saat kadar insulin rendah, disisi lain, ikatan reseptor meningkat. Kondisi terkait kadar insulin tinggi
dan menurunnya ikatan insulin-reseptor diantaranya termasuk obesitas, konsumsi tinggi karbohidrat, dan insulinisasi eksogen berlebih yang berkepanjangan.
Gardner Shoback, 2007. Etiologi resistensi insulin telah dipelajari secara khusus, dan telah diketahui
bahwa inflamasi jaringan kronik merupakan penyebab utama resistensi insulin yang diinduksi oleh obesitas. Salah satu bukti utama hubungan tersebut berasal
dari pengamatan tanpa sengaja bahwa TNF- , sebuah sitokin yang berhubungan dengan kaheksia pada kanker, ternyata meningkat dalam jaringan adiposa obesitas
pada rodensia dan hambatan terhadap sitokin ini memperbaiki toleransi glukosa dan sensitivitas insulin Glass Olefsky, 2012. Resistensi insulin menghalangi
penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif-insulin dan meningkatkan keluaran glukosa hepar; keduanya menyebabkan kondisi hiperglikemia. Pada resistensi
insulin jumlah reseptor insulin dan aktifitas tyrosine-kinase berkurang, namun perubahan ini lebih disebabkan kondisi sekunder dari hiperinsulinemia dan bukan
merupakan kerusakan primer. Karena itu, kerusakan post receptor diyakini berperan predominan pada resistensi insulin. Polimorfisme IRS-1 juga
berhubungan dengan intoleransi glukosa. Saat ini patologi resistensi insulin berfokus pada kerusakan sinyal PI3K yang mengurangi translokasi GLUT4 ke
membran plasma Harrison, 2005.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.1. Jalur transduksi sinyal insulin di otot polos Harrison, 2005.
FFA sudah lama diketahui memiliki peranan dalam hal menghilangkan sensitivitas insulin, yang nantinya menyebabkan resistensi insulin dan DM tipe 2
Bhattacharya et al., 2007; Saini, 2010. FFA dapat mengganggu penggunaan glukosa dalam otot polos, memicu produksi glukosa oleh hepar, dan merusak
fungsi sel beta pankreas Harrison, 2005. FFA yang meningkat didalam plasma berasal dari lipolisis TG didalam jaringan adiposa ataupun sebagai akibat dari
kerja lipoprotein lipase selama penyimpanan TG plasma kedalam jaringan Murray et al., 2006. Telah dipostulasikan bahwa peningkatan metabolit asam
lemak dalam konsentrasi intraselular mengaktifkan kaskade serine-kinase, yang menyebabkan defek pada sinyal reseptor insulin. Sebagai tambahan, rangkaian
adipokin kompleks, dilepaskan dari jaringan adiposa mengubah respon jaringan terhadap insulin. Dari banyaknya molekul yang terlibat dalam proses sinyal
intraseslular oleh insulin, reseptor insulin substrat-2 IRS-2, protein kinase B Akt dan faktor transkripsi forkhead Foxo 1a merupakan molekul yang menarik
perhatian, sebagaimana data terkini memberikan bukti kuat bahwa disfungsi protein-protein ini menyebabkan resistensi insulin in vivo Saini, 2010.
Universitas Sumatera Utara
Meningkatnya serum trigliserida menyebabkan akumulasi DAG intrasel di otot dan hepar. DAG aktivator kuat protein kinase C, khususnya protein kinase-
theta di otot dan protein kinasae-epsilon di hepar. Aktifnya protein kinase ini
mengawali kaskade fosforilasi serinethreonine yang memfosforilasi insulin receptor substrate-1
IRS-1, menghambat fosforilasi tirosin IRS-1 dan mengaktifkan PI3K phosphatidyl inositol-3-kinase, dan sebagai akibatnya,
mengurangi fosforilasi dan aktivasi Akt2. Menurunnya aktivitas Akt2 mempengaruhi translokasi GLUT4 dan menyebabkan menurunnya ambilan
glukosa ke dalam sel otot dan, karenanya, oksidasi glukosa dan sintesis glikogen berkurang. Di hepar, berkurangnya aktivitas Akt2 menurunkan sintesis glikogen
hepar dan meningkatkan glukoneogenesis. Hasil akhirnya merupakan tanda khas resistensi insulin: berkurangnya oksidasi glukosa dan sintesis glikogen pada otot
rangka dan berkurangnya sintesis glikogen dan lebih berkurang lagi glukoneogenesis di hepar Wolf, 2008. Sel
pankreas mengkompensasi resistensi insulin dengan meningkatkan sekresi insulin. Kegagalan sel dan DM
yang merupakan lanjutan dari kompensasi sel dapat menyebabkan ekspansi massa sel in-adekuat atau kegagalan massa sel yang ada untuk memberi
respon terhadap glukosa. Berkurangnya massa sel pada mencit diabetes dengan resistensi insulin bisa disebabkan kerusakan pada perkembangan siklus sel
Kasuga, 2006.
c. Reactive Oxygen Species ROS
