Terapi Insulin Streptozotocin STZ

Gambar 2.3. Tempat kerja obat oral yang diindikasikan. Tanda - menunjukkan hambatan dan tanda + menunjukkan stimulasi Defronzo 1999.

c. Terapi Insulin

Insulin diindikasikan pada pasien DM tipe 1 juga pasien DM tipe 2 yang kondisi hiperglikemianya tidak berespon terhadap diet, olahraga dan obat anti diabetes oral Gardner Shoback, 2007. Insulin tidak boleh digunakan sebagai terapi lini pertama pada pasien tidak patuh yang enggan memonitor KGD-nya ataupun pada pasien yang beresiko tinggi terjadi hipoglikemia Goldman Bennet, 2000.

2.2 Pankreas

2.2.1 Anatomi

Pankreas merupakan kelenjar aksesoris pencernaan yang memanjang, terletak retroperitoneal dan secara transversal melewati dinding belakang abdomen, posterior dari gaster, terletak antara duodenum, di kanan, dan lien, di kiri. Pankreas menghasilkan sekresi eksokrin yang memasuki duodenum, dan sekresi endokrin yang masuk kedalam darah Moore Agur, 2007. Pankreas dibagi menjadi 4 bagian: caput, collum, corpus dan cauda. Caput pankreas, bagian Universitas Sumatera Utara terluas dari kelenjar ini dilingkupi oleh kurva C duodenum. Bagian inferior dari caput pankreas, processus uncinatus, meluas dari posterior ke superior vena mesenterica superior . Collum pankreas terletak di anterior dari arteri dan vena mesenterica superior , di bagian posterior dari collum pankreas vena mesenterica superior dan vena lienalis menyatu untuk membentuk vena porta. Corpus pankreas merupakan sambungan dari collum dan terletak di sebelah kiri dari vena dan arteri mesenterica superior. Sementara cauda pankreas sangat dekat dengan hilum lienalis dan flexura colica sinistra. Cauda ini relatif mobile dan lewat diantara lapisan ligamentum splenorenal dan arteri-vena lienalis. Drake et al., 2007; Moore Agur 2007. Gambar 2.4. Posisi Anatomis Pankreas Drake et al., 2007 Pankreas secara makroskopis berlobus-lobus dan berada dalam pembungkus yang tipis; lobus pankreas ini terdiri dari alveoli sel sekretori serosa yang mengalirkan sekresinya melalui duktulus kedalam duktus mayor. Diantara alveoli Universitas Sumatera Utara inilah terdapat pulau Langerhans yang mensekresikan insulin. Ductus pancreaticus mayor Wirsung berjalan di sepanjang kelenjar ini dan biasanya bermuara ke ampula Vater bersama dengan ductus biliaris communis; kadang terpisah. Ductus pancreaticus accesorius Santorini berjalan di bagian bawah caput pankreas didepan ductus pancreaticus mayor, saling berhubungan dan kemudian bermuara ke duodenum di bagian atas ampula Vater. Kadang-kadang ductus pancreaticus accesorius ini tidak ada Ellis, 2006. Gambar 2.5. Ductulus pankreas dan muaranya Drake et al., 2007 2.2.2 Histologi Sekelompok sel endokrin ditemukan di lautan sel eksokrin pankreas. Merupakan sekelompok epitel bervaskular, yang disebut dengan pulau Langerhans; pertama kali ditemukan oleh Paul Langerhans, 1847-1888. Sel eksokrin pankreas dan sel pulau Langerhans memiliki struktur yang berbeda dan diwarnai berbeda Kuehnel, 2003. Bagian endokrin pankreas terdiri atas 1-2 juta pulau Langerhans. Pulau Langerhans yang berbentuk bulat atau oval berisi sel-sel kelenjar yang dikelilingi sejumlah kapiler Faller et al., 2004 untuk mengalirkan Universitas Sumatera Utara hormon kedalam darah Kuehnel, 2003. Hormon penting disekresikan dari pulau Langerhans, insulin oleh sel , glukagon oleh sel dan somatostatin oleh sel Faller et al., 2004. Gambar 2.6. Sel , sel dan sel pada pewarnaan imunoperoksidase Kumar et al., 2010

2.2.3 Insulin

Insulin sendiri didefinisikan sebagai hormon peptida yang disekresikan oleh sel dari pulau Langerhans pankreas dan mempertahankan kadar gula darah normal dengan cara memudahkan penyimpanan glukosa seluler, pengaturan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein dan mendukung pembelahan dan pertumbuhan sel melalui efek mitogeniknya. Pelepasan insulin dipicu oleh peningkatan kadar glukosa didalam darah Wilcox, 2005. Insulin pertama kali diisolasi dari pankreas pada tahun 1922 oleh Banting dan Best. Dalam sejarahnya, insulin telah dihubungkan dengan gula darah, insulin memiliki efek yang sangat besar pada metabolisme karbohidrat. Insulin memiliki pengaruh terhadap metabolisme protein dan lemak hampir sama besarnya dengan pengaruh insulin terhadap metabolisme karbohidrat itu sendiri. Insulin merupakan protein yang kecil dengan berat molekul 5805. Terdiri dari 2 rantai asam amino yang terhubung Universitas Sumatera Utara satu sama lain oleh jembatan disulfida. Jika kedua rantai asam amino terpisah, aktivitas fungsional molekul insulin hilang Guyton Hall, 2006. Gambar 2.7. A. Struktur insulin; B. Insulin 3 Dimensi Koolman Röhm, 2005

2.3 Streptozotocin STZ

Streptozotocin STZ adalah agen antimikroba yang berasal dari mikroorganisme Streptomyces achromogenes. STZ telah digunakan sebagai agen alkilasi kemoterapi untuk pengobatan tumor sel pulau Langerhans metastasis dan untuk pengobatan keganasan lainnya. Pada tahun 1963 Rakieten melaporkan bahwa STZ merupakan diabetogenik. Sejak itu STZ telah digunakan sebagai zat penginduksi DM di laboratorium hewan Lenzen, 2007. Pada pemberian STZ, tanda-tanda DM terjadi seperti meningkatnya asupan makanan dan air, berat badan tidak bertambah, dan meningkatnya KGD. Pada hewan coba juga ditemukan adanya disfungsi cardiac diastole, katarak dan neuropati, namun tidak ditemukan adanya aterosklerosis dan tikus tetap normotensif Wei et al., 2003. Pemberian STZ juga memperlihatkan terjadinya pengurangan protein GLUT2 dan ekspresi mRNA yang terjadi selama perlakuan dalam masa prediabetik. Universitas Sumatera Utara Pengurangan GLUT2 tergantung dosis dan rentang waktu pemberian Z. Wang Gleichmann, 1998. Pada pengamatan mikroskopis mencit yang diinduksi dengan STZ terlihat abnormalitas pankreas secara histomorfologi Tian et al., 2010. Dimana pulau Langerhans berbentuk tidak teratur, terdapat perubahan nekrotik pada sel endokrin pulau Langerhans, berkurangnya area sel beta Smirnov et al., 2012 dan juga amiloidosis pulau Langerhans pankreas juga diamati. Jumlah sel endokrin pankreas berkurang. Infiltrat limfositik interstisial yang terlokalisasi juga diamati pada perifer pulau Langerhans mencit yang DM Tian et al., 2010. Pada penelitian lain yang membuktikan efek STZ terhadap parameter biokimia memperlihatkan terjadinya peningkatan KGD, AST dan ALT secara signifikan Ragbetli Ebubekir, 2010. Pada penelitian yang menggunakan kombinasi STZ dan nikotinamid memperlihatkan perubahan histopatologi yang ditandai dengan hilangnya sejumlah sel pankreas dari jaringan hewan coba yang diberi STZ tunggal, sementara pemberian STZ yang dikombinasi dengan nikotinamid, kerusakan morfologinya dapat dicegah, menunjukkan efek protektif nikotinamid terhadap sel pankreas. Pada uji protein yang terkait dengan sinyal insulin memperlihatkan ekspresi IRS-1, IRS-2 dan PI3K di hepar hewan coba yang diberi STZ tunggal terlihat penurunan hingga 10–40 Nakamura et al., 2006. Sebuah penelitian lain menggunakan high fat diet HFD bersama dengan STZ dosis rendah menginduksi kadar ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme energi pada pengaturan metabolisme utama jaringan H. J. Wang et al., 2007. Pada penelitian lain yang menggunakan kombinasi HFDSTZ menilai kadar malondialdehyde MDA pada hepar dengan pemberian ekstrak bawang kupas yang mengandung quarcetin, memperlihatkan penekanan kadar MDA menurun Universitas Sumatera Utara pada kelompok yang mendapat ekstrak bawang kupas dibandingkan dengan kelompok yang mendapat HFDSTZ Jung et al., 2011.

2.4 Jamur Tiram Putih Pleurotus ostreatus