Terapi farmakologi Tatalaksana DM

14  Peningkatan pembentukan AGEs AGEs terbentuk dari reaksi nonenzimatik glukosa dan juga dari peningkatan oksidasi asam lemak di sel endotel dan jantung contohnya dicarbonyls seperti 3-deoxyglucosone, methylglyoxal, and glyoxal dengan protein. Protein plasma yang telah dimodifikasi oleh AGEs akan berikatan oleh reseptor AGEs, kemudian ikatan ini akan menginduksi produksi ROS yang mengaktivasi NF- кB. Aktivasi NF-кB menyebabkan beberapa perubahan patologi pada ekspresi gen. 23 Pada saat yang sama terjadi peningkatan methylglyoxal yang menyebabkan peningkatan O-linked N-acetylglucosamine O-GlcNAc transferase. O-GlcNAc transferase akan meningkatkan modifikasi dari Sp3 yang meningkatkan ekspresi Angiopoietin 2 Ang-2. Ekspresi Ang- 2 yang diinduksi oleh glukosa yang tinggi di endotel ginjal peningkatan ekspresi intracellular adhesion molecule-1 ICAM-1 dan vascular cell adhesion molecule VCAM-1. Hal ini akan menyebabkan terjadinya reaksi inflamasi dan berlanjut pada kerusakan sel. 23  Peningkatan ekspresi reseptor AGEs RAGE Pada keadaan hiperglikemia akan menginduksi peningkatan methylglyoxal, sehingga memediasi terbentuknya ROS dengan meningkatkan transkripsi NF- кB dan AP-1. NF-кB dan AP-1 ini merupakan sinyal untuk mengekspresikan RAGE. 23 Produksi AGE yang meningkat juga akan menginduksi sinyal inhibisi ekspresi dari RAGE antisense cDNA atau antiRAGE ribozyme. Sehingga hal ini dapat meningkatkan ekspresi RAGE lebih besar. 23  Aktivasi protein kinase C PKC Akumulasi glukosa intrasel yang abnormal dapat menyebabkan meningkatnya diasilgliserol DAG intrasel, dan kemudian menyebabkan peningkatan protein kinase C PKC, terutama PKC β. Perubahan tersebut kemudian akan berpengaruh pada sel endotel , menyebabkan terjadinya perubahan vasoreaktivitas melalui keadaan meningkatnya endotelin-1 dan menurunannya eNOS. 14 15 Peningkatan jalur PKC akan mengakibatkan proliferasi sel otot polos dan juga pelepasan sitokin seperti TGF β dan VEGF. Selain itu PKC juga melibatkan overekspresi dari faktor inhibitor fibrinolitik, plasminogen activator inhibitor PAI-1 dan aktivasi NF- кB sehingga menyebabkan perubahan yang selanjutnya mengarah kepada angiopati diabetik. 23  Aktivitas yang berlebihan dari jalur hexosamine Pada resistensi insulin dan DM terjadi oksidasi asam lemak yang berlebih, hal ini juga berperan dalam patogenesis terjadinya komlikasi diabetik dengan meningkatkan perubahan fructose 6-phophate ke jalur hexosamine. Pada jalur ini fructose 6-phosphate dialihkan dari glikolisis, dan diubah menjadi glucosamine 6-phosphate oleh glutamine fructose 6- phosphate amidotransferase GFAT. Kemudian glucosamine 6- phosphate dirubah juga menjadi UDP-NAcetylglucosamine. 23 Meskipun jalur hexosamine belum jelas bagaimana mekanismenya diinduksi oleh hiperglikemia, studi memperlihatkan bahwa pada keadaan hiperglikemia menyebabkan 4 kali lipat peningkatan O-GlcNAcylation dari transkipsi faktor Sp1, yang dimediasi oleh aktivasi PAI- 1 dan TGF β1. 23 Peningkatan O-GlcNAcylation akan menghambat produksi eNOS yang akan mengakibatkan terjadinya disfungsi endotel. Selain itu, pada hiperglikemia juga meningkatkan GFAT pada sel otot jantung. Meningkatnya O-GlcNAcylation, pada sel otot jantung, akan menurunkan ekspresi sarcoplasmic reticulum Ca 2+ ATPase 2 α SERCA2α mRNA, sehingga akan mengganggu regulasi Ca 2+ ke retikulum sarkoplasma. Akibatnya akan terjadi kerusakan pada sel tersebut. 37

2.1.7.3 Kardiomipati Diabetik

Pada DM yang berkepanjangan dan tidak terkontrol dapat menyebabkan kerusakan organ multipel yang berlanjut pada komplikasi berat. Yang paling sering adalah kerusakan pada sistem kardiovaskular. 8 Retinopati, neuropati dan nefropati sering terjadi pada penderita DM akibat dari perubahan aliran darah atau difungsi endotel vaskular. 8