13
2.1.7.2 Komplikasi kronik jangka panjang
Apabila pengelolaan diabetes melitus tidak dilakukan dengan baik, akan menyebabkan terjadinya komplikasi kronik, baik
mikroangiopati, makroangiopati maupun kerusakan jaringan lainnya seperti kardiomiopati diabetik.
14
Keadaan hiperglikemia kronik dapat menyebabkan kerusakan pada jaringan melalui 5 mekanisme utama,
yaitu: 1 Peningkatan masuknya glukosa dan gula lainnya melalui jalur poliol, 2 Peningkatan pembentukan intraseluler advanced glycation end
products AGEs, 3 Peningkatan ekspresi reseptor untuk AGEs, 4 Aktivasi protein kinase C PKC, dan 5 Aktivitas yang berlebihan dari
jalur hexosamine.
23
Mekanisme hiperglikemia menginduksi kerusakan sel sebagai berikut:
Aktivasi Jalur Poliol Beberapa sel yang menggunakan glukosa transporter Insulin-
independent dapat terjadi kelebihan jumlah glukosa pada keadaan hiperglikemia. Kelebihan glukosa ini akan dikonversikan menjadi
sorbitol oleh enzim aldose reduktase.
23
Pada saat yang sama juga terjadi peningkatan reaksi oksidasi NADPH menjadi NADP+ dan reaksi reduksi
NAD+ menjadi NADH. Peran NAD+ adalah sebagai kofaktor yang membantu sorbitol dehidrogenase untuk mengoksidasi sorbitol menjadi
fruktosa.
8
Sorbitol dan fruktosa ini tidak terfosforilasi, tetapi bersifat sangat hidrofilik. Sehingga terjadi akumulasi poliol intrasel yang akan
berakibat masuknya air kedalam sel akibat proses osmotik yang akan menyebabkan kekerusakan sel.
14
Aktivasi jalur poliol ini dapat meningkatkan turn over NADPH, sehingga terjadi penurunan rasio NADPH sitosol terhadap NADP+ yang
dikenal sebagai keadaan pseudohipoksia.
8
Selain itu NADPH juga diperlukan sebagai kofaktor GSH untuk menetralisasi oksidan
intaselular, dengan demikian akan mengakibatkan stress oksidatif yang lebih besar.
23
14
Peningkatan pembentukan AGEs AGEs terbentuk dari reaksi nonenzimatik glukosa dan juga dari
peningkatan oksidasi asam lemak di sel endotel dan jantung contohnya dicarbonyls seperti 3-deoxyglucosone, methylglyoxal, and glyoxal
dengan protein. Protein plasma yang telah dimodifikasi oleh AGEs akan berikatan oleh reseptor AGEs, kemudian ikatan ini akan menginduksi
produksi ROS yang mengaktivasi NF- кB. Aktivasi NF-кB menyebabkan
beberapa perubahan patologi pada ekspresi gen.
23
Pada saat yang sama terjadi peningkatan methylglyoxal yang menyebabkan peningkatan O-linked N-acetylglucosamine O-GlcNAc
transferase. O-GlcNAc transferase akan meningkatkan modifikasi dari Sp3 yang meningkatkan ekspresi Angiopoietin 2 Ang-2. Ekspresi Ang-
2 yang diinduksi oleh glukosa yang tinggi di endotel ginjal peningkatan ekspresi intracellular adhesion molecule-1 ICAM-1 dan vascular cell
adhesion molecule VCAM-1. Hal ini akan menyebabkan terjadinya reaksi inflamasi dan berlanjut pada kerusakan sel.
23
Peningkatan ekspresi reseptor AGEs RAGE Pada keadaan hiperglikemia akan menginduksi peningkatan
methylglyoxal, sehingga memediasi terbentuknya ROS dengan meningkatkan transkripsi NF-
кB dan AP-1. NF-кB dan AP-1 ini merupakan sinyal untuk mengekspresikan RAGE.
23
Produksi AGE yang meningkat juga akan menginduksi sinyal inhibisi ekspresi dari RAGE antisense cDNA atau antiRAGE ribozyme.
Sehingga hal ini dapat meningkatkan ekspresi RAGE lebih besar.
23
Aktivasi protein kinase C PKC Akumulasi glukosa intrasel yang abnormal dapat menyebabkan
meningkatnya diasilgliserol DAG intrasel, dan kemudian menyebabkan peningkatan protein kinase C PKC, terutama PKC β. Perubahan
tersebut kemudian akan berpengaruh pada sel endotel , menyebabkan terjadinya perubahan vasoreaktivitas melalui keadaan meningkatnya
endotelin-1 dan menurunannya eNOS.
14