Polimorfisme -173 G Ke C Gen MIF Sebagai Faktor Risiko SNRS

BAB V PEMBAHASAN

5.1 Polimorfisme -173 G Ke C Gen MIF Sebagai Faktor Risiko SNRS

Gen MIF berada pada kromosom 22 dan lokasi polimorfisme -173 merupakan bagian promoter gen. Lokasi ini merupakan tempat awal transkripsi coding area yang penting dalam hal ekspresi respon terhadap glukokortikoid,sebagai protein. Perubahan urutan DNA pada polimorfisme terjadi ketika nukleotida tunggal seperti: Adenin=A, Timin=T, Guanin=G, Cytocine=C di genom, berbeda diantara spesies biologis manusia. Variasi basa Guanine ke Cytocine G ke C memengaruhi variasi respon individu terhadap obat-obatan steroid. Pada studi ini ditemukan bahwa penderita SNRS memunyai alel C tiga kali lebih banyak IK 95 1,13 sampai 6,89 dibandingkan dengan SNSSanak sehat. Tabel 14. Perbandingan dengan Studi Lain tentang Frekuensi Alel MIF Penelitian Frekuensi alel G Frekuensi alel C IK 95 Vivarelli et al SNRS SNSS 56,5 77,2 43,5 22,8 1,52-4,47 Berdetelli et al SNRS SNSS 67,5 88,3 32,5 11,7 2,2 – 6,0 Studi ini SNRS SNSS 35 70 65 30 1,13 – 6,89 Frekuensi alel polimorfisme ini penting dan memunyai arti klinis, karena miniatur genotip setiap individu menerangkan peranan genetik terhadap lokasi histokompatibilitas mayor. Lokasi histokompatibilitas mayor Universitas Sumatera Utara merupakan lokasi spesifik protein yang berperan dalam sistem imun, termasuk limfosit T, limfosit B dan makrofag Lewin B., 2000, serta respon tubuh terhadap sitokin. Pada galur sel T penghasil reseptor glukokortikoid menunjukkan adanya perbedaan sekresi sitokin MIF antara galur sensitif dan resistan glukokortikoid Leng et al., 2009. Hal ini menunjukkan peranan sel T dalam mengatur sekresi MIF yang diantarai oleh glukokortikoid. Podosit dan sel T memunyai mekanisme regulasi bersama yang menerangkan hubungan respon imun adaptif dan podosit. Podosit merupakan suatu sel yang kompleks dengan kemampuan regulasi gen. Kemampuan sel dalam mengatur diri sendiri melalui jalur autokrin ataupun jalur mediator eksogen merupakan hal yang menarik dari sel ini, termasuk juga ketidakseimbangan terhadap respon sitokin Mathieson, 2003. Fosforilasi reseptor glukokortikoid pada podosit mengganggu ikatan glukokortikoid dengan reseptor. Aktivasi fosforilasi reseptor glukokortikoid diatur oleh sitokin proinflamasi Che dan Zhang, 2013. Persistensi produksi sistemik sitokin MIF sebagai salah satu sitokin tipe 1 dominasi imunitas selular memengaruhi aktifasi reseptor glukokortikoid dan mengganggu permeabilitas glomerulus yang menyebabkan proteinuria. Teknologi SNP dapat dipergunakan untuk mengetahui variasi inter individu tentang respon obat. Beda utama antara “mutasi” dan “polimorfisme” tentang variasi sekuensial DNA ialah pada mutasi, perubahan variasi sekuensial DNA jarang terjadi frekuensi 1. Hal ini berarti alel yang jarang dijumpai tersebut, merupakan varian abnormal. Universitas Sumatera Utara Sedangkan, pada polimorfisme, variasi sekuensial DNA lebih sering ditemukan pada populasi frekuensi ≥ 1, sehingga dapat dijumpai dua atau lebih alel sebagai alternativ dan tidak ada alel tertentu yang menjadi standar sekuensial. Variasi genetik ini berperan pada kerentanan individu terhadap penyakit maupun respon terhadap pengobatan Shastry, 2007. Polimorfisme -173 G ke C gen MIF menentukan konsentrasi sitokin dan respon inflamasi yang dihasilkan sehingga berpengaruh kepada respon steroid individu. Keadaan ini dipengaruhi oleh adanya perubahan sekuensial asam aminoprotein pada proses transkripsi gen. Apabila ditelusuri ulang, maka posisi -173 gen MIF merupakan coding area, yang berperan pada perubahan sekuensial asam aminoprotein. Predisposisi genetik terhadap peningkatan produksi MIF akan memengaruhi keseimbangan antara glukokortikoid dan MIF. Keseimbangan glukokortikoid pada individu dengan alel C menjadi terganggu akibat aktivitas kontraregulasi glukokortikoid oleh peningkatan kadar MIF Vivarelli et al., 2008. Ilustrasi dari keadaan di atas dapat dilihat pada Gambar 15 di bawah ini. Pada penderita SN dengan alel C respon terhadap glukokortikoid menjadi lebih rendah karena jumlah MIF bersirkulasi lebih tinggi. Oleh karena MIF merupakan sitokin pleiotropik yang distimulasi di perifer ataupun di sentral podosit dan SSP, konsentrasi MIF yang tinggi akan mempertahankan aktivasi HPA dengan cara menurunkan ekspresi reseptor glukokortikoid di inti sel Zhao et al., 2005; Hammad et al., 2013. Akibatnya, walaupun jumlah kortikosteroid endogen dan eksogen besar di Universitas Sumatera Utara dalam sirkulasi Tabel 5, efeknya untuk menurunkan proteinuria terbatas van Rossum dan Lamberts, 2006. Gambar 15. Ilustrasi Keadaan Respon Individu Terhadap Steroid Dihubungkan dengan SNP -173 G Ke C Gen MIF diambil dari Shastry, 2007 dengan sedikit modifikasi dari penulis Lampiran 10. Apabila kerja steroid terbatas, resistensi steroid bukan hanya didasarkan kepada corakan histopatologis saja Berdeli et al., 2005, melainkan juga pada efek genomik dan nongenomik glukokortikoid Elly et al., 2012. Apabila diamati, lokasi gen MIF pada kromosom 22 merupakan kandidat gen hipertensi, walaupun hipertensi secara keseluruhan masih bisa dipengaruhi oleh multipel gen Ingelfinger, 2004. Selain itu keterkaitan gen MIF dengan resisten steroid perlu diwaspadai sebagai faktor risiko SNRS. C T A T A C A C A G C C T A T A G A C A G C RENDAH low responder TINGGI high responder Respon steroid SNP -173 G ke C gen MIF Indivdu A Indivdu B G C Universitas Sumatera Utara

5.2 Kadar MIF Serum dan Antagonisme Steroid: Faktor Risiko SNRS