Genotip MIF dan Respon Terhadap Glukokortikoid

Gambar 1. Hubungan Glomerulopati dengan Hipertensi. Hipertensi dapat disebabkan oleh hipervolemia akibat retensi garamair perubahan volume atau perubahan vasopresor oleh angiotensin II sekunder dari iskemia.

2.1.3 Genotip MIF dan Respon Terhadap Glukokortikoid

Perkembangan studi tentang biologi sel dan molekular berperan dalam membantu klinisi menentukan respon terapi. Gen ataupun petanda protein menjadi tujuan studi-studi respon terhadap steroid Yi dan He, 2006. Faktor yang berpengaruh terhadap respon terapi steroid adalah vasokonstriksi Glomerulopati iskemia Ekskresi air dan garam menurun Pengeluaran renin oleh jukstaglomerular app Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Aldosteron ADH Hipervolemia Peningkatan tonus otot polos Penghambatan Na K ATP ase  peningkatan intrasel Na Cardiac output meningkat HIPERTENSI Kerusakan arteriol Peningkatan afterload Kerusakan vaskular Nefrosklerosis Universitas Sumatera Utara jumlah dan afinitas reseptor glukokortikoid yang rendah Haack et al., 1999 Efek biologis glukokortikoid terjadi melalui ikatan glukokortikoid dengan reseptor glukokortikoid di membran sel. Ekspresi reseptor glukokortikoid dijumpai pada berbagai jenis sel, termasuk di podosit Yan et al.,1999. Konfigurasi kompleks glukokortikoid dengan reseptor berfungsi mempertahankan reseptor glukokortikoid punya afinitas tinggi terhadap glukokortikoid Barnes,2010. Perubahan protein atau perubahan kuantitas reseptor glukokortikoid menyebabkan resisten terhadap glukokortikoid. Kebanyakan pasien anak dengan SN idiopatik memiliki jumlah reseptor glukokortikoid yang banyak sehingga sensitif terhadap steroid, sedangkan mereka yang mengalami nefritik nefrosis memiliki jumlah reseptor yang sedikit sehingga resisten terhadap steroid Yi dan He, 2006. Kandidat gen di bawah ini umumnya bekerja dengan cara perubahan protein ataupun perubahan kuantitas reseptor glukokortikoid Tabel 1. Apabila jumlah reseptor glukokortikoid berkurang ataupun afinitas terhadap reseptor berkurang, respon individu terhadap steroid akan berkurang. Begitu juga bila ada fosforilasi reseptor yang memengaruhi sensitivitas terhadap glukokortikoid ataupun adanya peningkatan isoform reseptor β glukokortikoid Pujols et al., 2002 yang menyebabkan terhambatnya pengikatan glukokortikoid oleh reseptor α glukokortikoid dan menurunnya respon terhadap terapi steroid Wikstrom, 2003;Towers et al., 2005. Universitas Sumatera Utara Tabel 1. Faktor Risiko Genetik Resisten Steroid pada SN Gen Peneliti Jumlah peserta ACE insersi dan delesi Sasongko, et al., 2005 85 kasus 68 kontrol IL-4 Tripathi, et al., 2008 Acharya, et al., 2005 35 kasus115 kontrol 84 kasus 61 kontrol IL-12 B Jan, et al., 2008 79 kasus 87 kontrol IL-13 Wei, et al., 2005 72 kasus78 kontrol Paraoxonase-1 Biyikli, et al., 2006 55 kasus 30 kontrol MIF Berdelli, et al., 2005 Vivarelli, et al., 2008 214 kasus103 kontrol 257 kasus353 kontrol Apolipoprotein E Kim, et al., 2003 Bruschi, et al.,2003 190 kasus132 kontrol 139 kasus70 kontrol MDR-1 Funaki, et al., 2008 Stachowski, et al., 2000 14 pasien 39 pasien NR3C1 Cho, et al., 2009 190 kasus100 kontrol Hal ini menunjukkan bahwa respon individu terhadap glukokortikoid banyak dipengaruhi oleh kontrol gen atau perubahan struktur molekular reseptor glukokortikoid. Pemberian glukokortikoid pada individu dengan respon yang rendah akan meningkatkan efek samping pemakaian obat ini bahkan risiko keparahan penyakit akan meningkat. Posisi 5’ dari gen macrophage migration inhibitory factor MIF mengandung elemen pengatur respon glukokortikoid glucocorticoid responsive element. Gen MIF pada genom manusia Gambar 2 berlokasi pada bagian long arm dari kromosom 22 Arenberg dan Bucala, 2003; Calandra dan Roger, 2003. Universitas Sumatera Utara Gambar 2. Struktur Gen MIF Manusia. Gen MIF mengandung tiga ekson pendek 107, 172, dan 66 pasangan basa dan dua intron 188 dan 94 pasangan basa. Regio 5’ mempunyai dua polimorfisme yaitu pada posisi -794 dan -173 Calandra dan Roger, 2003. Individu dengan perubahan gen macrophage migration inhibitory factor MIF nukleotida tunggal G ke C single nucleotide G to C polymorphism pada posisi -173 memunyai risiko untuk resisten terhadap terapi steroid. Hal ini menyebabkan individu dengan polimorfisme G ke C rentan terhadap penyakit inflamasi yang seharusnya dapat ditata laksana dengan steroid. Individu alel C dengan penyakit SN berisiko terjadinya hambatan glukokortikoid endogen dan penurunan respon terhadap glukokortikoid eksogen oleh MIF Vivarelli et al.,2008. Peningkatan kadar MIF menghalangi efek glukokortikoid Gambar 3 sehingga proses antiinflamasi glukokokortikoid tidak bekerja Aeberli et al., 2006a. Gen MIF diekspresikan pada berbagai tipe sel dan diatur oleh berbagai stimuli. Genotip MIF individual akan mengatur respons fisiologis MIF dan selanjutnya, mengatur kemampuan MIF dalam antagonistik efek glukokortikoid. Skrining genotif MIF pada saat awitan penyakit penting Hal ini memengaruhi perkembangan penyakit SN menjadi resisten steroid dan penurunan fungsi ginjal dalam beberapa tahun Vivarelli et al., 2008. Universitas Sumatera Utara dalam mengidentifikasi pasien yang membutuhkan terapi agresif selain steroid Vivarelli et al., 2008. 1 2 3 Gambar 3. Hubungan antara MIF, Glukokortikoid dan Inflamasi. Gambar 3.1. Sitokin MIF mempengaruhi inflamasi begitu juga sebaliknya. 3.2. Glukokortikoid yang berasal dari adrenal maupun eksogen bekerja menghambat inflamasi, namun di sisi lain bekerja menginduksi MIF. 3.3. Efek MIF terhadap induksi glukokortikoid bekerja antagonis sehingga inflamasi terus berlangsung. Aksi MIF dan efek terhadap glukokortikoid memberikan ide pada berbagai penelitian untuk mencari variasi genetik MIF yang dapat mempengaruhi ekspresi dan kegunaan fungsional. Glukokortikoid endogen atau eksogen bekerja menghambat inflamasi, tetapi menginduksi MIF, yang selanjutnya menghambat efek glukokortikoid. Antagonisme MIF menghambat efek langsung MIF terhadap inflamasi dan kemudian, menetralisasi antagonis glukokortikoid terhadap inflamasi Morand, 2005. Konsekuensinya adalah aktivitas MIF ini menjadi target potensial dalam mengobati penyakit tersebut. Efek antagonis terhadap aksi glukokortikoid memberikan efek yang menguntungkan terhadap netralisasi MIF bersama dengan aktivitas antiinflamasi glukokortikoid. Universitas Sumatera Utara Promoter MIF mengandung polimorfisme nukleotida tunggal G ke C single nucleotide G to C polymorphism pada posisi -173. Studi Berdeli et al., 2005 di Turki menemukan peran alel C merupakan faktor risiko terjadi resisten steroid OR= 3,6; 95 CI 2,2 sampai 6,0. Penderita dengan genotip CC menunjukkan umur yang lebih muda saat awitan proteinuria dan berisiko lebih tinggi mengalami gangguan fungsi ginjal menetap OR=5,43, p=0,013. Penelitian lain oleh Vivarelli et al., 2008 menemukan hubungan polimorfisme MIF dengan progresivitas menuju PGK tahap akhir, ditunjukkan dengan analisis survival dalam 5 tahun sejak awitan penyakit. Penderita SN dengan alel C mengalami luaran klinis yang lebih jelek dibandingkan penderita SN dengan alel G . Kedua penelitian tersebut di atas belum jelas menerangkan apakah polimorfisme -173 G ke C gen MIF sebagai faktor risiko SNRS berhubungan dengan level MIF serum. Polimorfisme secara fungsional berhubungan dengan ekspresi MIF yang lebih tinggi secara in vitro dan peningkatan level MIF serum secara in vivo Donn et al., 2002. Penelitian lain oleh De Benedetti,et al.2003 pada penderita juvenil arthritis menemukan kadar MIF serum lebih tinggi pada subjek yang memiliki alel C median 20,8 ngml dibandingkan genotip GG median 10,8 ngml p=0.017, namun belum ada penelitian pada penderita SNRS.

2.1.4 Peran Angiotensin II Regulasi Tekanan Darah