2.1.6 MIF dan Sensitivitas Glukokortikoid
Dekade terakhir ini para ahli menemukan peranan MIF sebagai sitokin dalam kerusakan ginjal Lan, 2008. Sumber utama MIF berasal
dari sel imun limfosit, makrofag, monosit, eosinofil, netrofil dan sel mast dan sel nonimun ginjal, kelenjar pituitary, liver, ovarium, testis, dan
keratinosit. Pada tahun 1989, MIF untuk pertama kalinya berhasil dikloning dari limfosit T manusia dan berfungsi untuk mengatur fungsi
makrofag, imunitas limfosit, dan fungsi endokrin. Efek biologis utama MIF adalah immobilisasi sel sel fagosit
mononuklear makrofag sehingga makrofag menetap di jaringan Arenberg dan Bucala, 2003 dan memicu makrofag untuk pengaturan
sitokin pada sel-sel endotel Cvetkovic dan Stosic, 2006. Selain memiliki aktivitas sitokin Rosengren et al.,1996;Aeberli, Leech dan Morand, 2006,
MIF juga memiliki aktivitas enzim yaitu tautomerase dan oksidoreduktase Gambar 4.
Gambar 4. Struktur tiga dimensi MIF manusia nomor identifikasi model molekul: 15670. Struktur terdiri dari 3 monomer, dimana setiap monomer terdiri dari dua
rantai α yang dipisahkan oleh tiga rantai β. Terminal monomer terdiri dari terminal NH
3
satu rantai β dan terminal COOH dua rantai β. Jadi konfigurasi setiap monomer
adalah βαβββαββ Arenberg dan Bucala,2003
Universitas Sumatera Utara
Efek lain MIF adalah mengatur kesensitivan terhadap glukokortikoid. Hal ini menjadi dasar penelitian tentang MIF pada penyakit-
penyakit kronik dengan glukokortikoid sebagai terapi utama Aeberli et al., 2006; Arenberg dan Bucala, 2003. Glukokortikoid menginduksi sekresi
MIF pada dosis rendahfisiologis. Sebaliknya, pada dosis tinggi konsentrasi glukokortikoid 10
-8
Peranan glukokortikoid terhadap respons imun selular menyebabkan penghambatan efek MIF sehingga makrofag dilepaskan
dari jeratan di sekitar tempat pelepasan MIF dan jaringan setempat terhindar dari kerusakan akibat penghancuran oleh makrofag. Sebaliknya,
apabila telah dilepaskan dari sitoplasma makrofagmonosit atau sel-sel intrinsik nonimun maka MIF bekerja antagonis terhadap efek
glukokortikoid dalam menekan pembentukan sitokin makrofag in vitro, misal TNF-
α, IL-1, IL-6, IL-8 Oppenheim, Ruscetti, dan Faltynek,2001. Keseluruhan sitokin ini akan memperantarai aktivasi dan pengambilan
lekosit dari sirkulasi ke jaringan sehingga terjadi kerusakan ginjal Lan, 2008. Respons inflamasi dan pengaturan sitokin diatur bersama MIF dan
glukokortikoid Calandra dan Roger, 2003; Aeberli et al., 2006. M sekresi MIF dihambat sehingga
mengikuti kurva bell shaped dose response Lan, 2008.
Glukokortikoid mampu menghambat sitokin pro-inflamasi, kemokin, molekul adhesi, dan enzim-enzim Longui, 2007 melalui dua mekanisme
utama yaitu genomik dan nongenomik Elie et al., 2012. Efek intrasel glukokortikoid dimulai ketika glukokortikoid berdifusi pasif melalui
membran sel dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid intrasel.
Universitas Sumatera Utara
Kompleks glukokortikoid-reseptor bertranslokasi ke intisel dalam membentuk interaksi dengan sekuens DNA spesifik. Apabila MIF
menghambat ikatan kompleks glukokortikoid dengan reseptor
glukokortikoid pada elemen respon glukokortikoid di intisel, kerja glukokortikoid akan terhambat pula.
Sitokin MIF berperan dalam regulasi aktivitas imunosupresif dan antiinflamasi glukokortikoid melalui inhibisi jalur NF-kB. Pada ketiadaan
MIF, glukokortikoid mencegah aktivasi NF- κB dengan cara meningkatkan
ekspresi IκB yang mempertahankan NF-κB agar tetap inaktif di dalam sitosol Ito,Chung dan Adcock,2006; Elly et al.,2012. Ekspresi berbagai
gen respon inflamasi diatur oleh NF- κB sehingga menyebabkan respon
abnormal sel T Zhao et al., 2005. Penggunaan glukokortikoid menekan aktivasi NF-
κB sehingga terjadi keseimbangan respon sel T Grimbert et al., 2003.
Selanjutnya, aksi antagonis MIF terhadap efek antiinflamasi glukokortikoid diperantarai dengan cara menghambat enzim mitogen
activated protein kinase MAPK phosphatase Aeberli Yang et al., 2006. Enzim ini berperan dalam inaktivasi MAPK yang bertanggungjawab
dalam proliferasi sel dan merupakan target kerja dari glukokortikoid. Mitogen activated protein kinase MAPK memunyai dua isoenzym, yaitu
ERK extracelluler signal regulated kinase 1 2 dan aktivitas biologis pengaturan resistensi terhadap kortikosteroid Aeberli et al., 2006; Lan,
2008; Cvetcovic Stosic, 2006; Flaster et al., 2007. Defosforilasi dan inaktivasi MAPK diatur oleh angiotensin II. Studi in vitro menunjukkan
Universitas Sumatera Utara
bahwa stimulasi terhadap angiotensin II akan menekan inaktivasi MAPK Gasparo et al., 2000. Mekanisme ini memengaruhi sensitifitas
glukokortikoid pada penderita resisten steroid. Aksi MIF sebagai antagonis aktivitas imunosupresif glukokortikoid
secara lengkap dapat dilihat pada gambar 5 di bawah ini. Keseluruhan mekanisme MIF dalam efek antagonis terhadap glukokortikoid merupakan
mekanisme utama MIF memperantarai kerusakan ginjal Lan, 2008.
Gambar 5. Target Kerja Glukokortikoid dan MIF. Ikatan glukokortikoid dan reseptornya bekerja di intisel dengan berikatan pada glukokortikoid respon
elemen. Penghambatan glukokortikoid terjadi apabila dijumpai 2 molekul utama di sitosolinti yaitu NF-kB dan AP-1. Keduanya diaktivasi oleh MIF.
Peranan MIF mengatur produksi glukokortikoid ditunjukkan dengan pemberian antibodi anti-MIF pada hewan percobaan. Antibodi anti-MIF
merupakan antibodi yang menetralkan efek MIF secara imunologis. Pada model tikus percobaan yang diberikan pengobatan dengan antibodi anti-
Glukokortikoid
Ikatan reseptor glukokortikoid
Glukokortikoid respon elemen
MIF
MAPK
AP-1 NF-kB
IkB MIF
Sitosol
Inti sel cPLA2
Universitas Sumatera Utara
MIF menunjukkan peningkatan kadar serum kortikosteron endogen yang lebih tinggi sekitar 75 ngmL bila dibandingkan dengan kontrol 25
ngmL p0,05. Hal ini berkorelasi pula dengan perbaikan proteinuria, serum kreatinin, dan perbaikan kerusakan histologis Yang et al., 1998.
Konsentrasi basal serum MIF pada manusia berkisar antara 2-6 ngmL. Hubungan sirkadian antara MIF dan kortisol pada subjek yang
normal menunjukkan bahwa level MIF mencapai puncak sewaktu pagi sekitar jam 08.00, sedangkan sitokin lain mencapai puncak sewaktu
malam hari. Apabila diberikan oral kortison asetat 25 mg, akan terjadi peningkatan plasma MIF dalam jangka waktu 1-2 jam.
Hal ini menunjukkan glukokortikoid menginduksi sekresi MIF pada dosis rendah. Sebaliknya, pada kondisi pemberian glukokortikoid dosis
tinggi injeksi deksametason 1 mgjam selama 4 jam maka level plasma MIF rendah dan bertahan tetap rendah selama 24 jam Petrovsky et al.,
2003. Penelitian lain membandingkan level MIF serum pada pasien penderita penyakit ginjal kronis dan pada orang dewasa normal kontrol.
Hasilnya ditemukan bahwa median dan kisaran MIF serum pada pasien penyakit ginjal kronis lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol 676 [118-
8275] versus 433 [ 414-4707] pgmL Bruchfeld et al., 2009. Berbagai metode untuk terapi target MIF akan dan telah ditemukan,
walaupun demikian kegunaannya pada klinis terutama untuk penderita SN masih terbatas. Walaupun struktur MIF telah lama dikenal, namun konsep
sitokin dan fungsi enzimatik MIF masih terus dikembangkan secara in vitro in vivo untuk memperoleh strategi target MIF Morand,Leech dan
Universitas Sumatera Utara
Bernhagen,2006. Hal ini menunjukkan masih sulit memperoleh anti-MIF yang murni.
Antibodi monoklonal maupun protein reseptor permukaan terhadap MIF telah dibuat secara biokimiawi sebagai anti-MIF Leng et al.,2003.
Oleh karena pendekatan metode untuk membuat anti MIF ini berbiaya tinggi dan hanya dapat diberi secara parenteral maka dikembangkan juga
fungsi enzimatik MIF. Metode penghambatan enzim tautomerase dan enzim
oksidoreduktase sebagai fungsi katalis MIF merupakan pilihan target terapi antiinflamasi MIF Dios et al., 2002;Philo et al., 2004. Struktur
homotrimer MIF memiliki kemiripan dengan enzim tautomerase yang mengubah dopachrome 2 carboxy 2,3 dihydroindole 5,6 quinone menjadi
5,6 dihydroxyindole 2 carboxylic acid Rosengren et al., 1996. Enzim ini dihambat menggunakan isothiocyanat sulforaphane, yang juga
menyebabkan penghambatan aktivitas MIF. Selain itu, MIF juga menunjukkan aktivitas enzim thiol-protein oksidoreduktase Kleemann et
al., 1998. Struktur molekul sebagai inhibitor enzim redoks ini juga menjadi alternatif terapi inhibisi MIF. Penemuan obat dengan menghambat enzim
tersebut, memiliki harga yang lebih murah, antigenisitas rendah dan dapat diberi secara enteral maupun parenteral.
2.1.7 Hubungan Peningkatan MIF dan Angiotensin II dengan Kerusakan Ginjal.
Kategori