metabolit polar diekskresi lebih cepat daripada obat larut lemak, kecuali pada ekskresi melalui paru Setiawati dkk., 2003.
Organ ekskresi yang terpenting adalah ginjal. Ekskresi meliputi 3 proses berikut : filtrasi di glomerulus, sekresi aktif di tubuli proksimal, dan reabsorpsi pasif
di tubuli proksimal dan distal Setiawati dkk., 2003. Selain melalui ginjal, ekskresi obat juga dapat terjadi melalui empedu dan usus feses, kulit keringat, air liur, air
mata, air susu, paru-paru udara ekspirasi dan rambut Mutschler, 1999; Setiawati dkk., 2003. Ekskresi obat melalui kulit dan turunannya tidak begitu penting. Pada
ibu menyusui, eliminasi obat dan metabolitnya dalam air susu dapat menyebabkan intoksikasi yang membahayakan bagi bayi Mutschler, 1999.
E. Dasar-Dasar Perhitungan Farmakokinetika
1. Model kompartemen
Tubuh terdiri dari banyak kompartemen. Masing-masing sel tubuh dan bagian-bagian dari sel merupakan kompartemen yang kecil. Dalam farmakokinetika,
yang disebut dengan kompartemen adalah organ-organ dan jaringan di mana kecepatan absorpsi dan klirens obat adalah sama Clark and Smith, 1993. Model
kompartemen adalah suatu hubungan matematika yang menggambarkan perubahan konsentrasi terhadap waktu dalam sistem tubuh Mutschler, 1999.
a. Model satu kompartemen. Pada model satu kompartemen, obat akan segera terdistribusi ke dalam ruang distribusi secara merata setelah pemakaian. Jika
proses eliminasi mungkin terjadi, maka model satu kompartemen disebut terbuka Mutschler, 1999.
b. Model dua kompartemen. Pada model dua atau lebih kompartemen, distribusi obat ke dalam ruang distribusi terjadi dengan kecepatan yang berbeda-
beda. Dengan demikian dapat dibedakan menjadi kompartemen pusat, yang secara kinetika bersifat seperti darah organ transpor dan kompartemen perifer. Bila
pertukaran zat antara suatu kompartemen perifer dan kompartemen pusat sangat lambat, maka disebut kompartemen dalam Mutschler, 1999.
2. Parameter farmakokinetika
Parameter farmakokinetika diperoleh dari perubahan konsentrasi obat dan metabolitnya dalam cairan darah darah, plasma, dan serum dan dalam urin terhadap
waktu. Kedua cairan tersebut mudah dilewati dan konsentrasi dalam darah, yaitu alat transpornya, mencerminkan proses kinetika dalam organisme Mutschler, 1999.
Untuk memperoleh kurva konsentrasi terhadap waktu sebagai hasil dari berbagai bagian proses farmakokinetika yang berbeda-beda perlu dilakukan
penentuan konsentrasi obat berulang-ulang Mutschler, 1999. Dalam membuat kurva konsentrasi terhadap waktu untuk suatu obat, suatu bentuk sediaan tertentu
akan diberikan kepada sekelompok pasien dan sampel darah pasien itu akan diambil pada periode waktu yang telah ditentukan. Jumlah obat dalam sampel darah ini
kemudian akan dianalisis dan dibuat grafik konsentrasi darah terhadap waktu Ansel and
Prince, 2006. Kurva konsentrasi darah terhadap waktu dapat digunakan untuk menentukan atau membuat parameter-parameter berikut Ansel and Prince, 2006;
Mutschler, Derendorf, Schäfer-Korting, Elrod, and Estes, 1995 : PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
a. Area Under the Curve AUC. Nilai AUC biasanya dihitung dari profil kurva konsentrasi plasma terhadap waktu. Nilai AUC menggambarkan jumlah obat
di dalam tubuh dan dapat dihitung dengan aturan trapezoid. Luas area trapezoid = t
n+1
– t
n
. C
n
+
C
n
+
1
2 7
Keterangan : t
n+1
= waktu saat n+1 menit t
n
= waktu saat n menit C
n
= konsentrasi pada waktu t
n
μgml C
n+1
= konsentrasi pada waktu t
n+1
μgml
Jumlah semua area trapezoid merupakan nilai AUC
0-t
. Untuk menghitung total AUC AUC
0- ∞
, maka dilakukan ekstrapolasi bagian akhir area setelah titik akhir pengukuran AUC
t- ∞
. Prosedur ini sahih jika bagian ekstrapolasi area lebih kecil dari 10 AUC
0-t
dan sebaiknya data tidak dipakai jika bagian ekstrapolasi lebih besar dari 20 AUC
0-t
. b. Volume distribusi Vd. Volume distribusi adalah volume hipotetis cairan
tubuh yang akan diperlukan untuk melarutkan jumlah total obat pada konsentrasi yang sama seperti yang ditemukan dalam darah.
Cp D
Vd =
8
Keterangan : Vd
= volume distribusi ml D
= dosis mg Cp
= kadar obat dalam plasma μgml
Volume distribusi dapat dianggap sebagai volume plasma, cairan ekstraseluler, atau cairan tubuh total. Jumlah total obat dalam tubuh dapat dihitung dari konsentrasi obat
dan volume distribusi. Nilai volume distribusi yang besar menunjukkan bahwa obat PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
yang terdistribusi ke jaringan juga besar atau dapat juga obat terkonsentrasi pada jaringan tertentu.
c. Klirens Cl. Klirens merupakan volume darah atau plasma yang dapat dibersihkan dari obat per satuan waktu. Klirens total diperoleh dari hasil kali tetapan
laju eliminasi k
el
dan volume distribusi Vd Cl = Vd . k
el
9 atau dari hasil bagi dosis D dengan AUC.
AUC D
Cl =
10
Keterangan : Cl
= klirens mlmenit Vd
= volume distribusi ml k
el
= tetapan laju eliminasi menit
-1
D = dosis mg
AUC = Area Under the Curve
μg.menitml
Jika obat hanya dieliminasi oleh satu organ, maka klirens total sama dengan klirens organ tersebut. Namun biasanya nilai klirens total melibatkan beberapa jalur yang
terdiri dari beberapa organ klirens juga. Jalur terpenting adalah hepatik Cl
H
dan ginjal Cl
R
sehingga rumus klirens total menjadi : Cl = Cl
H
+ Cl
R
+ Cl
x
11
Keterangan : Cl
= klirens total mlmenit Cl
H
= klirens hepatik mlmenit Cl
R
= klirens ginjal mlmenit Cl
X
= klirens organ lain mlmenit
d. Waktu paruh eliminasi t
½
eliminasi. Nilai t
½
eliminasi merupakan waktu kadar obat dalam darah atau plasma menjadi setengah dari kadar awal.
el
k 0,693
t
2 1
=
12 PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Keterangan : t
½
= waktu paruh eliminasi menit k
el
= tetapan laju eliminasi menit
-1
Waktu paruh eliminasi adalah parameter farmakokinetika dan tidak sama dengan waktu paruh efek farmakologi. Waktu paruh eliminasi merupakan parameter
farmakokinetika yang penting. Dengan parameter ini, obat dapat dikelompokkan menjadi short-acting, medium-acting, atau long-acting.
e. Tetapan laju eliminasi k
el
. Tetapan laju eliminasi adalah laju pengeluaran per satuan waktu. Tetapan laju eliminasi dapat dihitung sebagai :
2 1
t 2
ln k
el
= 13
Keterangan : k
el
= tetapan laju eliminasi menit
-1
t
½
= waktu paruh eliminasi menit
f. Bioavailabilitas. Bioavailabilitas ditentukan secara tidak langsung dengan pengukuran kadar obat dalam plasma atau urin sebab biasanya tidak mungkin untuk
mengukur langsung kadar obat pada tempat aksi. Faktor-faktor yang menentukan bioavailabilitas adalah laju dan jumlah obat yang dilepaskan dari bentuk sediaan, laju
dan jumlah obat yang diabsorpsi dan besarnya first-pass effect. Jumlah obat yang diabsorpsi dapat ditentukan dengan membandingkan AUC setelah
pemberian secara intravena AUC
i.v
dengan AUC setelah pemberian non-sistemik AUC
x
. Besarnya bioavailabilitas absolut F dapat dihitung sebagai : 100
x AUC
AUC F
i.v x
= 14
Selain itu, dapat pula ditentukan bioavailabilitas relatif F
rel
yaitu dibandingkan dengan AUC standar selain intravena, misal solution.
100 x
AUCstandar AUC
F
x rel
= 15
F. Darah
