4. t
max
Nilai t
max
menunjukkan waktu ketika konsentrasi obat dalam plasma mencapai konsentrasi maksimum C
max
. Pada saat t
max
laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi obat. Setelah t
max
tercapai, absorpsi masih berjalan meskipun dengan laju yang lebih lambat.
Nilai t
max
tidak tergantung pada dosis namun tergantung pada tetapan laju absorpsi k
a
dan tetapan laju eliminasi k
el
. Dalam membandingkan produk obat, nilai t
max
dapat digunakan untuk memperkirakan laju absorpsi obat sebab proses eliminasi obat di dalam tubuh dianggap tidak berbeda.
t
max
=
k -
k ln
el a
k k
el a
19
Keterangan : t
max
= waktu tercapainya C
max
menit k
a
= tetapan laju absorpsi menit
-1
k
el
= tetapan laju eliminasi menit
-1
Nilai t
max
antara ketiga tablet berbeda bermakna. Hal ini dapat dilihat pada tabel XVII yang menunjukkan bahwa nilai Sig lebih kecil dari 0,100. Berarti laju
absorpsi ketiga tablet tersebut dapat dikatakan berbeda. Dari ketiga tablet, ternyata tablet generik memiliki nilai t
max
paling kecil, kemudian tablet Progesic
®
dan Pyrexin
®
.
Tabel XVII. Uji Post-Hoc Nilai t
max
90 Confidence Interval Obat I
Obat J Mean
Difference I-J
Std. Error Sig
Lower Bound
Upper Bound
Progesic
®
- 8,8667 2,50540
0,028 - 15,1706
- 2,5627 Generik
Pyrexin
®
- 21,7000 2,50540
0,000 - 28,0040
- 15,3960
Hal ini berarti tablet generik paling cepat mencapai konsentrasi maksimum dibandingkan dengan tablet Progesic
®
dan Pyrexin
®
. Selain itu, laju absorpsi tablet generik lebih cepat dibandingkan dengan tablet Progesic
®
dan Pyrexin
®
.
5. Kriteria bioekivalen
Untuk menentukan apakah dua produk obat bioekivalen atau tidak, maka dilakukan perbandingan terhadap ketiga parameter bioavailabilitas. Menurut
Pedoman Uji Biekivalensi Badan POM RI, dua produk dikatakan bioekivalen jika : a 0,800
generik dagang
merk
AUC geometrik
rata -
rata AUC
geometrik rata
- rata
1,250
b 0,800
generik max
dagang merk
max
C geometrik
rata -
rata C
geometrik rata
- rata
1,250,
sedangkan nilai t
max
dilakukan perbandingan hanya jika ada klaim yang relevan secara klinik tentang pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya tanda-tanda yang
berhubungan dengan efek samping obat. Namun, karena dalam penelitian ini tidak dilakukan uji klinik, maka tetap dilakukan perbandingan nilai t
max
. Menurut Chereson dalam Basic Pharmacokinetics 2000, syarat bioekivalen untuk nilai t
max
adalah 0,800
generik max
dagang merk
max
t geometrik
rata -
rata t
geometrik rata
- rata
1,250.
Parameter-parameter bioavailabilitas tablet Pyrexin
®
dan tablet Progesic
®
dibandingkan dengan parameter bioavailabilitas tablet generik. Hasil perbandingan tersebut disajikan pada tabel XVIII. Dari hasil perhitungan pada tabel XVIII, terlihat
bahwa semua perbandingan parameter bioavailabilitas kedua tablet parasetamol PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
bermerk dagang terhadap tablet parasetamol generik ternyata di luar rentang nilai 0,800–0,125. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa kedua tablet merk dagang
yang diuji, yaitu tablet Pyrexin
®
dan tablet Progesic
®
, ternyata tidak bioekivalen
dengan tablet parasetamol generik.
Tabel XVIII. Perbandingan Parameter Bioavailabilitas
Generik Pyrexin
®
Progesic
®
Rata-rata geometrik AUC
0-inf
20840,628 16622,120
33487,027 Rata-rata geometrik
C
max
178,836 116,420
235,676 Rata-rata t
max
24,733 46,433
33,600
generik dagang
merk
AUC geometrik
rata -
rata AUC
geometrik rata
- rata
0,798 1,607
generik max
dagang merk
max
C geometrik
rata -
rata C
geometrik rata
- rata
0,651 1,318
generik max
dagang merk
max
t geometrik
rata -
rata t
geometrik rata
- rata
1,878 1,356
Bioekivalen dengan generik ? TIDAK TIDAK
Selain itu, dengan melihat hasil uji disolusi in vitro dan hasil uji in vivo, dapat dikatakan bahwa tidak terdapat hubungan yang baik antara uji in vitro dengan
uji in vivo dalam penetapan bioavailabilitas ini sebab kemiripan profil disolusi belum dapat menunjukkan apakah kedua produk obat bioekivalen atau tidak.
Nilai parameter bioavailabilitas yaitu AUC
0-inf
, C
max
, dan t
max
sangat tergantung pada proses absorpsi obat di dalam tubuh. Dalam penelitian ini, faktor
rute dan cara pemberian tidak menjadi faktor yang menyebabkan perbedaan bioavailabilitas sebab rute dan cara pemberian sudah dibuat sama, yaitu per oral.
Selain itu, dosis dan aturan dosis juga sudah dibuat sama, yaitu dosis tunggal 1200 PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
mgkgBB. Oleh karena itu, faktor dosis dan aturan dosis juga tidak dapat dianggap sebagai penyebab terjadinya perbedaan bioavailabilitas.
Proses absorpsi obat diawali dengan hancurnya bentuk sediaan tablet. Waktu hancur tablet dipengaruhi oleh kekerasan tablet. Tablet Progesic
®
dengan nilai kekerasan terkecil ternyata memiliki waktu hancur paling cepat, sedangkan tablet
Pyrexin
®
dengan nilai kekerasan terbesar ternyata memiliki waktu hancur paling lama. Selain itu, waktu hancur juga sangat dipengaruhi oleh bahan penghancur yang
digunakan dalam masing-masing tablet tersebut. Jika jumlah bahan penghancur yang digunakan besar, maka tablet akan semakin mudah hancur sehingga waktu
hancurnya menjadi singkat. Mungkin jumlah bahan penghancur dalam tablet Progesic
®
lebih banyak daripada dalam tablet generik dan Pyrexin
®
. Proses selanjutnya adalah disolusi zat aktif dari bentuk sediaan. Zat aktif
parasetamol dari tablet Pyrexin
®
terdisolusi paling banyak dibandingkan dengan tablet Progesic
®
dan tablet generik. Hal ini mungkin dipengaruhi oleh ukuran partikel obat. Ukuran partikel parasetamol dalam tablet Pyrexin
®
mungkin lebih kecil daripada parasetamol dalam tablet Progesic
®
dan tablet generik sehingga luas permukaan efektif dari parasetamol dalam tablet Pyrexin
®
menjadi besar. Oleh karena itu, meskipun tablet Pyrexin
®
hancur paling lama, parasetamol dalam tablet Pyrexin
®
dapat terdisolusi lebih cepat daripada parasetamol dalam tablet Progesic
®
dan tablet generik. Selain itu, disolusi juga dapat dipengaruhi oleh bahan-bahan tambahan yang
digunakan dalam tablet. Mungkin zat aktif dapat membentuk kompleks dengan PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
bahan tambahan dalam tablet sehingga zat aktif menjadi sulit lepas dari bentuk sediaan dan disolusi zat aktif menjadi lambat.
Tahap selanjutnya adalah perpindahan obat menembus membran menuju ke sirkulasi sistemik. Tablet generik memiliki nilai t
max
terkecil, yang berarti bahwa C
max
cepat tercapai, sedangkan tablet Pyrexin
®
memiliki nilai t
max
terbesar yang berarti bahwa Pyrexin
®
paling lama mencapai C
max
. Dalam hal ini, kemungkinan faktor yang berpengaruh adalah pH dalam saluran pencernaan yang dapat
menentukan derajat ionisasi parasetamol. Jika nilai pH berubah menjadi lebih asam, maka bentuk tak terion menjadi lebih banyak sehingga lebih mudah menembus
membran mencapai sirkulasi sistemik. Perubahan nilai pH dapat disebabkan oleh sekresi asam lambung yang berlebihan ataupun keadaan psikologis dari hewan uji.
Kemampuan menembus membran menjadi rate limiting step pada tablet Pyrexin
®
sebab disolusi Pyrexin
®
berjalan dengan cepat namun absorpsi berjalan dengan lambat, yang ditandai dengan besarnya nilai t
max
. Tablet Progesic
®
memiliki nilai AUC
0-inf
dan C
max
paling besar, diikuti oleh tablet generik dan tablet Pyrexin
®
. Hal ini mungkin berkaitan dengan adanya lag time
pada tablet generik dan tablet Pyrexin
®
. Karena adanya penundaan absorpsi obat, mungkin obat mengalami degradasi di dalam saluran pencernaan sehingga
jumlah yang diabsorpsi menjadi kecil. Degradasi tersebut dapat disebabkan oleh akivitas enzim di dalam saluran pencernaan.
Faktor-faktor lain yang juga dapat mempengaruhi besar kecilnya nilai parameter bioavailabilitas adalah faktor fisiologis hewan uji, seperti waktu
pengosongan lambung, waktu transit pada usus, motilitas usus, dan keadaan PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
psikologis hewan uji. Jika waktu pengosongan lambung lama, maka absorpsi obat akan tertunda sehingga t
max
menjadi besar. Jika waktu transit pada usus hanya sebentar atau motilitas usus cepat, maka proses absorpsi obat tidak terjadi dengan
sempurna yang dapat mengakibatkan nilai AUC dan C
max
menjadi kecil. Jika hewan uji dalam keadaan stres, maka waktu pengosongan lambung, aliran darah, dan nilai
pH juga dapat berubah sehingga mengakibatkan perubahan nilai parameter bioavailabilitas.
Hasil yang didapat dari penelitian ini adalah parameter C
max
dan t
max
antara ketiga tablet berbeda bermakna, sedangkan parameter AUC
0-inf
antara tablet Progesic
®
dengan tablet generik berbeda bermakna dan antara tablet Pyrexin
®
dengan tablet generik berbeda tidak bermakna. Hasil perbandingan parameter bioavailabilitas tidak memenuhi syarat yang ditentukan sehingga kedua tablet
bermerk dagang, yaitu tablet Progesic
®
dan tablet Pyrexin
®
yang diuji tidak dapat dikatakan bioekivalen dengan tablet generik.
Perbedaan secara statistik ini bukan berarti bahwa tablet tersebut benar- benar berbeda dalam hal efek terapeutiknya segi farmakodinamika meskipun segi
farmakokinetika obat memang mempengaruhi efek yang ditimbulkan oleh obat. Selain itu, penelitian ini juga belum sampai menentukan apakah kedua produk obat
mempunyai ekivalensi terapeutik atau tidak sebab hal itu harus ditunjukkan dalam uji klinik
Penulis menyadari adanya keterbatasan dalam penelitian ini. Tablet yang diberikan ke hewan uji sudah digerus dan dilarutkan ke dalam aquadest. Dalam
penggerusan tersebut, tidak diketahui apakah ukuran partikel sudah homogen atau PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
belum karena dalam penelitian tidak dilakukan uji keseragaman ukuran partikel. Ukuran partikel tersebut sebenarnya dapat menentukan disolusi obat dan
mempengaruhi nilai parameter bioavailabilitas yang dihasilkan. Selain itu, uji keseragaman bobot yang dilakukan juga masih berdasarkan
Farmakope Indonesia Edisi III meskipun sebenarnya uji keseragaman bobot juga terdapat pada Farmakope Indonesia Edisi IV. Seharusnya uji keseragaman bobot ini
dilakukan berdasarkan acuan yang terbaru, yaitu Farmakope Indonesia Edisi IV. Dalam penelitian ini, juga tidak dilakukan penetapan kadar zat aktif di
dalam tablet. Padahal data tersebut mungkin dapat menjelaskan tentang pengaruh jumlah zat aktif dalam tablet terhadap disolusi dan bioavailabilitas obat. Hal-hal
inilah yang menjadi keterbatasan peneliti dalam melakukan penelitian ini. PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan
Kesimpulan dari penelitian ini adalah : 1.
Bioavailabilitas tablet parasetamol generik, tablet Pyrexin
®
, dan tablet Progesic
®
tidak sama. a. Nilai
AUC
0-inf
μg.menitml tablet parasetamol generik sebesar 21029,077
+
3336,122; tablet Pyrexin
®
sebesar 16666,110
+
1456,821; dan tablet Progesic
®
sebesar 33823,687
+
5640,811. Nilai AUC
0-inf
tablet Pyrexin
®
berbeda tidak bermakna terhadap tablet generik, sedangkan tablet Progesic
®
berbeda bermakna terhadap tablet generik.
b. Nilai C
max
μgml tablet parasetamol generik sebesar 179,743
+
21,631; tablet Pyrexin
®
sebesar 116,717
+
10,018; dan tablet Progesic
®
sebesar 236,037
+
15,762. Nilai C
max
tablet Pyrexin
®
dan tablet Progesic
®
berbeda bermakna terhadap tablet generik.
c. Nilai t
max
menit tablet parasetamol generik sebesar 24,733
+
1,943; tablet Pyrexin
®
sebesar 46,433
+
3,353; dan tablet Progesic
®
sebesar 33,600
+
3,637. Nilai t
max
tablet Pyrexin
®
dan tablet Progesic
®
berbeda bermakna terhadap tablet generik.
Kategori