Gambar 1. Klasifikasi AIHA pada Anak Hay, Sondheimer, and Deterding, 2008
3. Patologi
Penyebab dasar produksi autoantibodi pada AIHA adalah sistem kekebalan tubuh yang tidak dapat mengenali host atau self-antigen yang berkaitan dengan
kegagalan sel T meregulasi sel B dan cenderung menyebabkan perubahan dalam struktur antigen pada eritrosit Chaundhary et al, 2014. Perubahan struktur antigen
pada eritrosit dapat dijelaskan berdasarkan klasifikasi AIHA, sebagai berikut: a.
Warm AIHA Rhesus Rh polipeptida seperti Rh
null
merupakan target patogenik autoantibodi IgG pada warm AIHA Marcus, Attias, and Tamary, 2014 dan memiliki
dua gen yaitu RhD yang membawa antigen D dan RhCE yang membawa antigen CE PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
dalam berbagai variasi Westhoff, 2007. Cross-react yang terjadi pada Rh dengan gen yang telah termutasi menyebabkan sistem imun gagal menekan respon
autoreaktif dan memicu terjadinya hemolisis DeLoughery, 2013. Temuan terbaru menunjukkan bahwa Rh protein memediasi interaksi kunci dengan sitoskeleton
melalui protein 4.2 dan ankyrin Westhoff, 2007. Ankyrin merupakan protein encoding yang berperan dalam aktivitas sel proliferasi, mobilisasi, dan interkasi
membran dengan sel lain. Ankyrin dapat dibedakan menjadi dua, yaitu ANK1 yang ditemukan pada eritrosit dan ANK2 yang ditemukan pada otot jantung. Mutasi pada
ANK1 menyebabkan terjadinya hemolisis dan sferositosis PubMed, 2016. b.
Cold Aglutinin Disease CAD Antibodi IgM pada CAD umumnya menyerang sistem golongan darah Ii.
Ekspresi antigen i tinggi umumnya terjadi pada bayi dan setelah usia 18 bulan atau lebih dewasa ekspresi antigen i menurun sedangkan ekspresi antigen I meningkat
Marcus et al, 2014. Antibodi anti-I mendeteksi adanya antigen I dan lebih spesifik terhadap antigen i Yu, Twu, Chang, and Lin, 2001. Mutasi gen yang mengkode I
beta-1,6-N-acetyl glucosamine transferase I beta-1,6-GlcNAcT, GCNT2 yang bertanggung jawab terhadap konversi antigen i menjadi antigen I menyebabkan
ekspresi antigen i lebih tinggi pada dewasa dibandingkan dengan ekspresi antigen I PubMed, 2016. Antibodi anti-I yang lebih spesifik terhadap antigen i akan
menempel dan menyebabkan IgM yang telah teraglutinasi pada suhu dingin kemudian menempel pada kompleks tersebut dan mengaktifkan sistem komplemen
sehingga menyebabkan terjadinya hemolisis. PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
c. Paroxysmal Cold Hemoglobinuria PCH
P
k
dan P merupakan antigen pada permukaan membran eritrosit yang disintesis pada tahapan glycosyltransferase. Mutasi gen A4GALT1 dan B3GALNT1
yang mengkode glycosyltransferase menyebabkan ekspresi antigen P
k
dan P lebih tinggi dari normal sehingga memicu munculnya IgM danatau IgG3 berikatan
membentuk kompleks dengan antigen tersebut dan terjadi hemolisis PubMed, 2016. Beberapa faktor lain yang dapat memicu munculnya autoantibodi, yaitu
genetik, infeksi, gangguan inflamasi, obat, dan gangguan limfoproliferatif Chaundhary et al, 2014. Autoantibodi yang mengikat eritrosit dengan struktur
antigen berbeda menyebabkan terjadinya hemolisis melalui sistem komplemen Sarper, Kılıç, Zengin, and Gelen, 2011. Komplemen merupakan sistem yang terdiri
atas sejumlah protein yang berperan dalam pertahanan pejamu, baik dalam sistem imun non spesifik maupun sistem imun spesifik. Komplemen merupakan salah satu
sistem enzim serum yang berfungsi dalam inflamasi, opsonisasi, dan kerusakan lisis membrane pathogen. Terdapat sembilan komponen dasar komplemen yaitu C1
sampai C9 yang bila diaktifkan, dipecah menjadi bagian-bagian yang besar dan kecil C3a, C4a, dan sebagainnya dengan masing-masing fungsi dijabarkan dalam Tabel
II. Sistem komplemen yang semula diketahui diaktifkan melalui 2 jalur, yaitu jalur klasik dan alternatif, namun sekarang diketahui juga dapat terjadi jalur lektin. Jalur
klasik diaktifkan oleh kompleks imun sedang jalur alternatif dan jalur lektin tidak Baratawidjaja dan Rengganis, 2012 dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2. Aktivasi Komplemen Jalur Klasik Berentsen et al, 2015 Tabel II. Fungsi Protein Komplemen
Protein Komplemen Fungsi
C1qrs Meningkatkan permeabilitas vaskuler
C2 Mengaktifkan kinin
C3a dan C5a Kemotaksis yang mengarahkan leukosit dan juga berupa
anafilotoksin yang dapat merangsang sel mast melepas histamin dan mediator lainnya
C3b Opsonin dan adherens imun
C4a Anafilotoksin lemah
C4b Opsonin
C5,6,7 Kemotaksis
C8,9 Melepas sitolisin yang dapat menghancurkan sel lisis
Baratawidjaja dkk, 2012 PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Aktivasi sistem
komplemen oleh
kompleks antigen-autoantibodi
menyebabkan terjadinya hemolisis. Hemolisis pada AIHA dapat terjadi di dalam atau di luar kompartemen vaskuler, sebagai berikut:
1 Hemolisis intravaskuler Hemolisis yang terjadi di dalam kompartemen vaskuler dan melepas
komponen darah ke dalam plasma biasanya terjadi pada CAD dan PCH. Hemolisis ini jarang ditemui dan terjadi sebagai hasil fiksasi komplemen pada reaksi transfusi,
cidera mekanik, atau faktor toksis yang ditandai dengan hemoglobinemia, hemoglobinuria, ikterus, dan hemosiderinuria Porth and Matfin, 2009.
2 Hemolisis ekstravaskuler Hemolisis ekstravaskuler terjadi di dalam fagosit mononukleus umumnya
terjadi pada warm AIHA. Eritrosit yang abnormal diasingkan dan difagosit oleh makrofag pada limpa. Manifestasi hemolisis ekstravaskuler termasuk anemia, ikterus,
dan ditandai dengan splenomegali Porth et al, 2009. Hemolisis imun hemolisis intravaskuler dan hemolisis ekstravaskuler dapat
terjadi tergantung pada: Ig-class dari antibodi IgM dan IgG, kemampuan antibodi untuk mengaktivasi komplemen, dan interaksi antara sistem fagositosis mononuklear.
Fagosit penting yang terkait dengan hemolisis imun adalah makrofag, beraksi terutama pada limpa Permono dkk, 2005.
Berikut penjelasan hemolisis yang disebabkan oleh interaksi antigen dan Ig- class antibody:
a Warm-Type Autoimmune Hemolytic Anemia Warm autoantibody syndrome, terjadi akibat antibodi bereaksi maksimal
dengan antigen target pada suhu 37°C. Jenis antibodi hampir pada semua kasus adalah isotope IgG Permono dkk, 2005. Warm AIHA memiliki 2 mekanisme yang
menyebabkan hemolisis ekstravaskuler, yaitu Fc receptor-mediated immune adherence dan complement mediated hemolisis dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3. Mekanisme Penghancuran Eritrosit pada Warm AIHA Berentsen et al, 2015
1 Fc receptor-mediated immune adherence
Eritrosit yang dilapisi autoantibodi dapat dihilangkan dari aliran darah melalui 2 mekanisme, yaitu fagositosis dan lisis. Eritrosit yang dianggap sebagai
antigen membentuk suatu kompleks dengan autoantibodi sehingga mengaktifkan protein komplemen yang menyebabkan terjadinya fagositosis oleh makrofag limpa
dan menyisakan sferosit eritrosit yang memiliki ukuran lebih bulat dan memiliki warna yang padat dibandingkan dengan eritrosit normal, serta tidak memiliki warna
pucat dibagian tengah. Fc receptor merupakan reseptor yang berada pada makrofag menempel pada IgG sedangkan CR1 pada makrofag merupakan ligan bagi protein
komplemen C3b akan berikatan sehingga menyebabkan terjadinya fagositosis. Proses lisis terjadi dengan terbentuknya kompleks antigen-autoantibodi yang
menyebabkan protein komplemen teraktivasi dan menyebabkan lisis. 2 Complement mediated hemolisis
Adanya antigen menyebabkan IgG bergabung membentuk kompleks yang mengaktifkan C1 kemudian terpecah menjadi C1q, C1r, dan C1s. C1qrs selanjutnya
mengaktifkan C2 dan C4 kemudian menyebabkan C3 teraktivasi dan membentuk C3b yang menempel pada kompleks antigen-autoantibodi. Menempelnya C3b
menyebabkan terjadinya lisis eritrosit, dan proses ini terjadi di liver. b Cold Agglutinin Disease CAD
Cold Agglutinin CA adalah antibodi IgM yang terikat pada eritrosit pada suhu rendah yaitu 3-4
⁰C Permono dkk, 2005. CA biasanya ditujukan pada sistem PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
golongan darah Ii, kebanyakan CA pada CAD spesifik terhadap antigen karbohidrat I. Pendinginan darah melalui bagian akral ujung jari, hidung, dan telinga pada
sirkulasi memungkinkan CA untuk mengikat eritrosit dan menyebabkan aglutinasi. Mekanisme pengaktifan sistem komplemen pada CAD dapat dilihat pada Gambar 4.
Gambar 4. Mekanisme Penghancuran Eritrosit pada Cold AIHA Berentsen et al, 2015
Antigen berikatan dengan kompleks IgM-CA pada permukaan sel yang kemudian mengikat C1 dan dengan demikian memulai komplemen jalur klasik. C1
esterase mengaktifkan C4 dan C2 selanjutnya mengaktifkan C3 konvertase, menyebabkan C3 kemudian dipecah menjadi C3a dan C3b. Setelah kembali ketengah
tubuh dengan suhu 37 ⁰C, IgM-CA lepas dari permukaan sel, sementara C3b terikat
dengan eritrosit yang kemudian dibawa ke hati untuk difagosit. Namun pada eritrosit yang masih bertahan diikat oleh C3d, yaitu C3b yang telah dipecah.
c Paroxysmal Cold Hemoglobinuria PCH Paroxysmal Cold Hemoglobinuria PCH merupakan antibodi cold-reacting
dari sub tipe IgG yang jarang. Seperti cold agglutinin, PCH tidak bereaksi dengan eritrosit pada suhu badan, tetapi terikat pada suhu dingin Permono dkk, 2005.
Polyclonal cold-reactive komplek IgG-antibodi pada PCH mengikat antigen protein permukaan eritrosit disebut P. Mekanisme pengaktifan sistem komplemen pada PCH
dapat dilihat pada Gambar 5.
Gambar 5. Mekanisme Penghancuran Eritrosit pada Paroxysmal Cold Hemoglobinuria PCH Berentsenet al, 2015
Antigen dan antibodi anti-eritrosit membentuk kompleks pada suhu 4 ⁰C,
kemudian kompleks tersebut mengikat C1 pada suhu 37 ⁰C yang menyebabkan
aktivasi C2 dan C4. Selanjutnya C3 konvertase teraktivasi dan dipecah menjadi C3a dan C3b. C3b yang terikat pada kompleks antigen-antibodi anti-eritrosit akan
mengaktifkan C5 yang kemudian menyebabkan teraktivasinya protein komplemen C5b,6,7,8,9 dan terjadi lisis sel. Proses yang terjadi pada kedua suhu tersebut disebut
antibodi bifase Donath-Landsteiner Hemolysins. Sampel darah pasien pada uji Donath-
Landsteiner’s diinkubasi pada suhu 4⁰C dan kemudian pada 37⁰C sedangkan sampel darah lain diinkubasi pada suhu 37
⁰C tanpa dilakukan preinkubasi pada suhu dingin. Apabila muncul autoantibodi bifase, hemolisis akan terjadi hanya pada
sampel dengan preinklusi pada suhu 4 ⁰C.
Warm AIHA dan PCH memiliki isotop antibodi yang sama yaitu IgG, sedangkan perbedaan dari kedua jenis AIHA tersebut terletak pada antigen
permukaan membran eritrosit warm AIHA: Rh polipeptida, PCH: protein P yang akan diikat oleh antibodi dan dapat dideteksi menggunakan direct coombs test.
4. Gejala dan Tanda AIHA
Kategori