12
proliferasi sel sehingga sel epitel kolon tidak mampu mengatasi kerusakan DNA yang terjadi. Sel epitel yang telah terpromosi menghasilkan suatu adenoma yang
ditandai dengan meningkatnya ukuran dan jumlah sel-sel pembentuk kelenjar namun belum bersifat menginvasi struktur sekitarnya McPhee and Ganong,
2006. Akumulasi kerusakan DNA yang semakin meningkat terjadi pada tahap
progresi. Sel epitel yang terpromosi telah mengalami mutasi pada gen Kirsten Rat Sarcoma K-Ras, p53, dan Deleted in Colon Cancer DCC. Secara anatomis,
telah dapat diamati adanya adenoma pada kolon. Adenoma yang terbentuk membesar secara progresif yang kemudian membentuk suatu displastik.
Perubahan displastik seperti hilangnya produksi musin dan perubahan polaritas sel dapat dijumpai dengan derajat yang bervariasi. Tahap yang lebih lanjut
menyebabkan invasi sel kanker menembus basal lamina sehingga sel-sel maligna dapat memasuki pembuluh limfe regional dan terjadi penyebaran ke pembuluh
limfe regional di sekitar kolon. Sel kanker yang masuk ke pembuluh darah dapat menyebabkan penyebaran ke tempat yang jauh dan membentuk pembuluh darah
baru angiogenesis sehingga terbentuk kanker sekunder pada jaringan lain metastatis Hanahan and Weinberg, 2000.
C. Ekspresi Siklooksigenase 2 COX-2 pada Kanker Kolon
Siklooksigenase merupakan protein yang dioksigenase dari asam arakidonat menjadi prostaglandin Foesslien, 2001. Siklooksigenase memiliki
dua isoform yaitu siklooksigenase-1 COX-1 dan siklooksigenase 2 COX-2.
13
COX-1 adalah housekeeping gene yang terekspresikan pada suatu level konstan sepanjang siklus sel dan diekspresikan oleh hampir semua jaringan, sedangkan
COX-2 merupakan gen yang berperan sebagai katalisator dalam proses perubahan asam arakidonat menjadi prostaglandin Ranger, Salhah, and Mokbel, 2008.
Protein COX-2 dapat terinduksi dengan cepat karena adanya respon terhadap promotor tumor, faktor pertumbuhan, hormon, endotoksin bakterial, dan
sitokin Ranger et al., 2008. COX-2 juga mengalami up-regulasi pada tempat- tempat inflamasi dan mengalami over-ekspresi pada neoplasma Sinicrope and
Gills, 2004. Peran COX-2 dalam karsinogenesis telah banyak dilaporkan antara lain sebagai peningkatan proliferasi sel, resistensi terhadap apoptosis, peningkatan
angiogenesis, stimulasi pertumbuhan sel, supresi imun, dan peningkatan invasi tumor Shin et al., 2003. Muller-Decker et al., 2002 menyebutkan bahwa COX-
2 lebih berperan dalam proses promosi tumor dibandingkan pada inisiasi tumor. Produk akhir dari COX-2 berkonstribusi terhadap berbagai faktor biologis dalam
memicu pertumbuhan tumor. Asam arakidonat dikonversikan oleh COX menjadi PGG
2
setelah dilepaskan dari membran fosfolipid dan kemudian menjadi PGH
2.
PGH
2
dikonversi menjadi beberapa prostaglandin, termasuk PGE
2
, PGD
2
, PGF
2
, PGI
2
, dan tromboksan A
2
, melalui aktivitas spesifik prostaglandin sintase Sinicrope and Gills, 2004. COX-2 mempengaruhi aktivitas angiongenesis
melalui modulasi faktor angiogenik seperti Vascular Endothelial Growth Factor VEGF dan basic Fibroblast Growth Factor bFGF. Adanya protein
antiapoptosis B-cell lymphoma Bcl-2 akibat peningkatan ekspresi COX-2 menyebabkan resistensi terhadap apoptosis Markowitz, 2007.
14
Gambar 3. Skema mekanisme ekspresi COX-2 pada kanker kolon Ghosh, Chaki, Mandal, and Mandal, 2010.
Penelitian mengenai peningkatan ekspresi COX-2 pada berbagai kanker epitelial telah banyak dilakukan. Ekspresi COX-2 ditemukan sebanyak 80 pada
karsinoma kolon dan hampir 50 pada kolon adenoma. Jumlah ekspresi COX-2 biasanya lebih tinggi pada tumor primer dibandingkan di mukosa normal, dan
bahkan lebih tinggi dalam jaringan tumor metastatik, sehingga COX-2 berhubungan dengan invasi sel kanker kolon. Peningkatan ekspresi COX-2 pada
kanker kolon terjadi akibat mutasi gen APC. Ekspresi COX-2 yang berlebih menyebabkan akumulasi prostaglandin E
2
PGE
2
, dengan melibatkan beberapa jalur seperti pro-onkogenik cyclic Adenosine MonoPhospat cAMPprotein
kinase A PKA, transduksi sinyal onkogenik Epidermal Growth Factor Receptor EFGR, dan aktivasi Nuclear Factor Kappa B NF
ĸB. Jalur PGE
2
cAMPPKA akan mengaktivasi tirosin kinase EFGR untuk mentranduksi sinyal mitogenik
sehingga menstimulasi proliferasi sel Shao, Lee, Gou, Evers, and Sheng, 2003.
COX-2
PGE
2
PGH
2
Ras P-Akt
MMP
Adhesi, angiogenesis, dan
migrasi Apoptosis dan inhibisi
Invansi Pro-
TGFα TGFα
Sinyal EFGR Asam arakidonat
15
Aktivasi EFGR melalui PGE
2
juga menstimulasi jalur matriks metalloproteinase MMP yang berperan dalam pemacuan metastatis, dan aktivasi NF
ĸB yang berperan untuk menghambat apoptosis dengan memicu ekspresi sitokin inflamasi
atau stres oksidatif pada sel inflamatori Hanahan and Weinberg, 2000.
D. Sel WiDr
