COX-2 dan Kanker Kolon
bertanggung jawab dalam metabolisme asam arakidonat yang ditemukan dalam inflamasi dan ditemukan dalam sel kanker. Jumlahnya yang meningkat
dipengaruhi oleh adanya paparan dengan mitogen dan faktor pertumbuhan. Potensi NSAID spesifik COX-2 dalam pencegahan kanker kolon disarankan
dengan adanya distribusi COX-2 pada polip adenomatus dan keefektifan agen tersebut dalam uji pada hewan model kanker kolon yang diinduksi karsinogen
Fournier and Gordon, 2000.
Beberapa sitokin yang diproduksi saat inflamasi TNF α, IL1β, IL6, dan
IL8 dapat juga mengaktifkan beberapa jalur pertahanan sel, yang mengakibatkan terhindarnya sel dari kematian sel. Sebagai contoh, TNF
α yang diproduksi oleh tumor dan sel imun, dapat membuat suatu sel bertahan dengan upregulation
protein anti-apoptosis yaitu BCl -2 melalui aktivasi Nuclear Factor kappa B NFkB Cristofanon, et al., 2009; Chen, et al., 2007; D’Alessio, 2004.
Adanya modulasi protein anti apoptosis menyebabkan ekspresiaktivasi mediator inflamasi yang merupakan faktor yang menentukan dalam
chemoresistance. Aktivasi yang berkelanjutan dari faktor inflamasi tersebut telah
berhasil ditemukan pada banyak kanker, contohnya kanker hati, kanker prostat, dan juga leukemia akut. Pada kasus tersebut, peningkatan BCl -2 anti apoptosis
banyak ditemui Tricot, 2000. Peningkatan produksi PGE2 yang berfungsi untuk mengatur proliferasi
sel, kematian sel dan invasi tumor pada banyak kanker seperti kanker kolon, kanker payudara dan kanker paru diinduksi oleh adanya peningkatan COX-2
Breyer, Bagdassarian and Breyer, 2001. Pembentukan kanker diartikan sebagai
ketidakseimbangan antara proliferasi dan kematian sel. PGE2 dapat menghambat apoptosis pada sel kanker kolon manusia. Telah dibuktikan bahwa PGE2 dapat
meningkatkan kadar protein anti apoptosis BCl -2 pada sel HCA-7, yang memproduksi PGE2 dalam jumlah yang banyak dalam penelitian yang dilakukan
Sheng, Shao, Morrow, Beauchamp, and DuBois 1998. PGE2 dapat memperantarai efek ini melalui reseptor Epidermal Growth Factor EGF, yang
mengaktivasi Mitogen-Activated Protein Kinases MAPK. PGE2 mengaktivasi EGFR dengan merangsang ekspresi amphiregulin, suatu substrat Epidermal
Growth Factor Receptor EGFR. Aktivasi MAPK meningkatkan jumlah BCl -2. Ekspresi amphiregulin berkorelasi dengan banyaknya COX-2 dalam sel
Damstrup et al.,1999. Efek COX-2 terhadap proliferasi sel dapat dilihat pada gambar 2.
Gambar 2. Pengaruh ekspresi COX-2 pada kanker kolorektal Ghosh, Chaki, Mandal, and Mandal, 2011
Asam arakidonat
COX-2
PGH
PGE
2
MMP Invasi
P-Akt
Pro- TGFα
TGFα
Sinyal EGFR
Penghambatan Apoptosis
K-Ras
Adhesi Angiogenesis
Migrasi
Prostaglandin juga mengaktivasi phosphatidyl-inositol-3-kinase PI3K melalui jalur RASMAPK mitogen- activated protein kinase dan pengaktifan NF-
кB Nuclear Factor Kappa B. Aktivasi RASMAPK meningkatkan proliferasi sel, sedangkan aktivasi NF-
кB akan menghambat apoptosis dan dapat memicu ekspresi sitokin inflamasi atau stress oksidatif pada sel inflamatori yang
menyebabkan peningkatan ekspresi COX-2 pada sel epitel. Prostaglandin juga menginduksi ekspresi matriks metalloproteinase MMP yang berperan dalam
proses metastasis. Enzim COX-2 diketahui menstimulasi faktor angiogenik seperti vascular endothelial growth factor
VEGF dan basic Fibroblast Growth Factor bFGF yang berperan dalam angiogenesis pembentukan pembuluh darah baru.
Peningkatan ekspresi COX-2 dapat meningkatkan ekspresi dan aktivasi protein antiapoptosis serta inaktivasi tumor suppressor factors dan protein proapoptosis.
Hanahan and Weinberg, 2011; Tenggara and Kurniawati, 2011.