sehingga dengan adanya ketidakmampuan SMAD4 dalam jalur penghambatan tersebut, sel tumor dapat terus tumbuh Arends, 2013.
Tumor suppressor gene TP53 mengode protein p53 yang merespon pada
kerusakan DNA dengan upregulation inhibitor Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor
CDK p21 yang memperbaiki kerusakan DNA atau dengan upregulation
BCl -2 associated X Protein BAX dan juga protein apoptosis lain yang menginduksi kematian sel melalui jalur apoptosis. Mutasi yang
menginaktivasi fungsi protein p53 ditemukan pada lebih dari 60 kanker kolon dan mutasi ini sering mengakibatkan terjadinya fase akhir yaitu terbentuknya
karsinoma Arends, 2013. Tahapan karsinogenesis pada kanker kolon secara ringkas dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1.Tahapan Karsinogenesis pada Kanker Kolon Arends, 2013.
B. COX-2 dan Kanker Kolon
Prostaglandin merupakan metabolit dari asam arakidonat yang memainkan peran penting dalam perkembangan kanker kolon. Beberapa
penelitian menunjukan bahwa adanya peningkatan kadar prostaglandin yang ditemukan dalam kanker kolon. COX-2 merupakan salah satu bentuk enzim yang
bertanggung jawab dalam metabolisme asam arakidonat yang ditemukan dalam inflamasi dan ditemukan dalam sel kanker. Jumlahnya yang meningkat
dipengaruhi oleh adanya paparan dengan mitogen dan faktor pertumbuhan. Potensi NSAID spesifik COX-2 dalam pencegahan kanker kolon disarankan
dengan adanya distribusi COX-2 pada polip adenomatus dan keefektifan agen tersebut dalam uji pada hewan model kanker kolon yang diinduksi karsinogen
Fournier and Gordon, 2000.
Beberapa sitokin yang diproduksi saat inflamasi TNF α, IL1β, IL6, dan
IL8 dapat juga mengaktifkan beberapa jalur pertahanan sel, yang mengakibatkan terhindarnya sel dari kematian sel. Sebagai contoh, TNF
α yang diproduksi oleh tumor dan sel imun, dapat membuat suatu sel bertahan dengan upregulation
protein anti-apoptosis yaitu BCl -2 melalui aktivasi Nuclear Factor kappa B NFkB Cristofanon, et al., 2009; Chen, et al., 2007; D’Alessio, 2004.
Adanya modulasi protein anti apoptosis menyebabkan ekspresiaktivasi mediator inflamasi yang merupakan faktor yang menentukan dalam
chemoresistance. Aktivasi yang berkelanjutan dari faktor inflamasi tersebut telah
berhasil ditemukan pada banyak kanker, contohnya kanker hati, kanker prostat, dan juga leukemia akut. Pada kasus tersebut, peningkatan BCl -2 anti apoptosis
banyak ditemui Tricot, 2000. Peningkatan produksi PGE2 yang berfungsi untuk mengatur proliferasi
sel, kematian sel dan invasi tumor pada banyak kanker seperti kanker kolon, kanker payudara dan kanker paru diinduksi oleh adanya peningkatan COX-2
Breyer, Bagdassarian and Breyer, 2001. Pembentukan kanker diartikan sebagai
