waktu paruh yang lebih singkat yaitu 2 – 3 jam dan lebih poten daripada klonidin adalah deksmedetomidin.
58
2.6.2. Farmakokinetik
Klonidin diabsorbsi dengan cepat setelah pemberian oral dan mencapai konsentrasi puncak plasma dalam 60 sampai 90 menit. Waktu paruh eliminasi
klonidin berkisar antara 9 – 12 jam. Kira-kira 50 dimetabolisme di hati menjadi metabolit yang inaktif, sementara sisanya dikeluarkan melalui urin dalam bentuk
yang tidak diubah.
57,58
Alpha-methyldopa dimetabolisme menjadi α-
methylnorepinephrine yang bersifat sangat agonis terhadap reseptor α
2
dan memiliki selektifitas 10 kali lipat terhadap reseptor α-
2
adrenoreseptor daripada terhadap α-
1
adrenoreseptor.
57
Beberapa ligand memiliki cincing imidazol yang memfasilitasi ikatan pada reseptor imidazole-preferring nonadrenergik, demikian
juga halnya terhadap α-
2
2.6.3. Mekanisme kerja
adrenoreseptor. Durasi efek hipotensif setelah dosis tunggal peroral sekitar 8 jam. Sedangkan pemberian transdermal memerlukan
waktu sekitar 48 jam untuk mencapai konsentrasi terapetik plasma.
58
Alfa-
2
adrenergik agonis menimbulkan efek klinis dengan berikatan pada reseptor α-
2
yang memiliki 3 subtype, yaitu alfa
2A,
alfa
2B
, dan alfa
2C
, yang terdistribusi dimana-mana, dan uniknya masing-masing reseptor walaupun tidak
semua berkaitan dengan lainnya dalam aksi alfa-
2
agonis. Reseptor Alfa
2A
memediasi untuk terjadinya efek sedasi, analgesia, dan simpatolisis, sementara reseptor alfa
2B
memediasi vasokonstriksi dan mungkin berefek antishivering. Sedangkan reseptor alfa
2C
memiliki nilai terapetik pada kelainan yang berhubungan dengan meningkatnya respon yang “mengejutkan” dan defisit
sensorimotor gating seperti pada penyakit schizophrenia, gangguan attention deficit hyperactivity, gangguan stress pasaka trauma, dan gangguan akibat putus
obat. Ringkasan r espon yang dapat dimediasi oleh reseptor α-
2
adrenergik dapat
Universitas Sumatera Utara
dilihat pada gambar 2.6-2 berikut. Lokasi untuk efek sedasi berada pada lokus seruleus yang berada pada batang otak, sementara lokasi utama untuk aksi
analgetik mungkin berada pada medulla spinalis, walaupun terdapat bukti yang jelas bahwa lokasi ini juga terdapat di perifer dan supraspinal. Di jantung, aksi
yang dominan dari α-
2
Pada pembuluh darah perifer, kerja α- agonis adalah dapat menurunkan takikardia melalui
blokade pada saraf kardioakselerator dan menimbulkan bradikardi melalui aksi vagomimetiknya.
2
adrenergik dapat sebagai vasodilator maupun vasokonstriktor. Kerja vasodilator melalui efek simpatolisis, sedangkan
efek vasokonstriknya dimediasi melalui reseptor-reseptor yang ada sel smooth muscle pembuluh darah.
59
Gambar 2.6-2 Respon yang dapat dimediasi oleh reseptor –reseptor α
2
-adrenergik
59
Universitas Sumatera Utara
2.6.3.1.Efek pada sistem saraf pusat SSP Efek Sedatif
Salah satu reseptor alfa-
2
yang paling tinggi densitasnya berada di lokus seruleus pontin, yang merupakan sumber penting dari sistem saraf simpatis yang
menginervasi forebrain dan modulator vital dari sistem kewaspadaan.
58,60
Belakangan diketahui bahwa lokus seruleus ini merupakan daerah utama yang betanggung jawab terjadinya efek sedatif.
61,62
Efek sedatif yang ditimbulkan oleh alfa-
2
agonis sangat mungkin mencerminkan adanya inhibisi pada nukleus ini.
60
Kualitas sedasi yang dihasilkan oleh alfa-
2
Efek ansiolotik
agonis berbeda dengan efek sedasi yang ditimbulkan oleh obat-obat seperti midazolam dan propofol, yang mana
obat-obat tersebut bekerja pada reseptor gamma-aminobutyric acid GABA. Obat yang mengaktivasi reseptor GABA akan menyebabkan kesadaran yang berkabut
dan dapat menimbulkan agitasi, toleransi dan ketergantungan.
58
Karekteristik lain dari efek alfa-
2
agonis adalah ansiolotik yang sebanding dengan yang dihasilkan oleh senyawa benzodiazepine.
63,64
Klonidin juga dapat mendepresi gangguan panik pada manusia. Akan tetapi, pada pemberian dosis
besar justru dapat menimbulkan respon ansiogenik karena bersifat nonselektif yang dapat mengaktivasi reseptor alfa-
1
Efek analgetik
.
57
Mekanisme kerja klonidin dalam menghasilkan efek analgesia diduga dengan mengaktivasi alfa-
2
reseptor postsinaptik yang berada pada substansia gelatinosa medulla spinalis.
58
Efek analgesia yang poten ini melibatkan reseptor- reseptor yang berlokasi pada supraspinal maupun spinal. Percobaan pada hewan
menunjukkan bahwa klonidin menghasilkan analgesia yang lebih poten dari pada yang dihasilkan oleh morfin. Selanjutnya, efek analgesia dari alfa-
2
agonis akan bertambah secara sinergis ketika diberikan secara bersamaan dengan opioid.
Universitas Sumatera Utara
Kombinasi klonidin dengan opioid narkotik akan menyebabkan kebutuhan pada masing-masing obat dalam dosis yang lebih rendah sehingga mengurangi
insidensi dan keparahan dari efek samping obat.
57
Kemampuan klonidin untuk memodifikasi fungsi saluran potasium di dalam SSP sehingga membrane sel
menjadi terhiperpolarisasi mungkin merupakan mekanisme yang sangat penting dalam menurunkan kebutuhan akan obat anestesi.
58
2.6.3.2. Efek pada kardiovaskuler
Klonidin dapat menimbulkan hipotensi dan bradikardi melalui SSP. Mekanisme terjadinya efek tersebut mungkin melibatkan inhibisi outflow
simpatetik dan potensiasi terhadap aktifitas saraf parasimpatetik. Akan tetapi, bagaimana tepatnya mekanisme kerja ini terjadi belumlah diketahui secara pasti.
Sementara itu, nukleus traktus solitaries yang diketahui berfungsi untuk memodulasi kendali otonomik termasuk aktifitas vagal merupakan lokasi sentral
yang penting untuk aksi dari alfa-
2
Klonidin menstimulasi neuron inhibitori alfa- agonis.
65
Nukleus lain yang juga terlibat dalam mekanisme ini antara lain lokus seruleus
66
, dorsal motor nucleus dari nervus vagus
67,68
, dan nukleus retikularis lateralis
69,70
, semuanya mungkin juga memediasi terjadinya hipotensi dan atau bradikardi.
66 2
adrenergik yang berada di pusat vasomotor medulla. Sebagai akibatnya, terjadi penurunan outflow sistem
saraf simpatetik dari SSP ke jaringan perifer. Hal ini akan bermanifestasi terjadinya vasodilatasi perifer dan penurunan tekanan darah sistemik, laju jantung,
dan curah jantung. Reseptor alfa-
2
terdapat pada pembuluh darah memediasi terjadinya vasokonstriksi, sedangkan yang terdapat pada ujung-ujung saraf pada
sistem saraf simpatetik perifer dapat menghambat pelepasan norepineprin. Penurunan tekanan darah yang dihasilkan oleh klonidin lebih menonjol pada
penurunan tekanan darah sistolik dibandingkan dengan tekanan darah diastolik. Kemampuan klonidin untuk menurunkan tekanan darah sistemik tanpa
menimbulkan paralisis refleks kompensasi homeostatic merupakan suatu hal yang
Universitas Sumatera Utara
sangat menguntungkan. Aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus juga dipertahankan selama pemakaian klonidin.
58
2.6.3.3. Efek pada sistem respirasi
Alfa-
2
2.6.3.4. Efek pada sistem endokrin
agonis memiliki efek depresan yang minimal terhadap ventilasi dan tidak mempotensiasi efek depresan ventilasi yang ditimbulkan oleh opioid. Akan
tetapi pemberian klonidin dan fentanil intravena secara simultan, dapat menyebabkan akumulasi dari fentanil, sehingga dapat meningkatkan risiko
terjadinya depresi ventilasi.
71
Klonidin secara signifikan tidak mepotensiasi depresi ventilasi yang diinduksi oleh pemberian morfin.
72
Alfa-
2
2.6.3.5. Efek pada sistem renal
agonis menurunkan outflow simpatoadrenal dan dapat menekan terjadinya stress response setelah stimulasi pembedahan.
73
Obat ini juga menginhibisi pelepasan insulin dari sel-sel beta pankreas secara langsung, akan
tetapi kejadian ini tidak berdampak terjadinya hiperglikemia berat.
57
Alfa-
2
agonis menginduksi dieresis, baik pada hewan coba maupun pada manusia. Mekanismenya dengan cara inhibisi pelepasan antidiuretic hormone
ADH, antagonisme kerja ADH pada tubulus renalis, serta meningkatkan laju filtrasi glomerulus. Belakangan diketahui bahwa alfa-
2
2.6.4. Efek samping
agonis menginduksi pelepasan atrial natriuretic factor yang juga berperan pada mekanisme diuresis
obat ini.
57
Efek samping yang paling sering terjadi pada pemberian klonidin adalah sedasi dan serostomia. Pasien-pasien yang diberikan klonidin akan bermanifestasi
dengan rendahnya kadar katekolamin plasma dalam merespon stimulus pembedahan dan terkadang membutuhkan pemberian antikolinergik intravena
Universitas Sumatera Utara
untuk mengatasi terjadinya bradikardia. Efek samping lain adalah rash pada kulit skin rash, terkadang terjadi impotensi, serta hipotensi ortostatik walaupun
jarang.
2.6.5. Hipertensi rebound
Penghentian pengobatan dengan klonidin secara tiba-tiba dapat berdampak terjadinya hipertensi rebound yang dapat terjadi segera dalam waktu 8 jam atau
paling lambat dalam waktu 36 jam setelah penghentian dosis terakhir. Fenomena ini paling mungkin terjadi pada pasien-pasien yang mendapat 1.2 mg klonidin
dalam sehari. Meningkatnya tekanan darah sistemik mungkin berhubungan dengan peningkatan 100 dari konsentrasi katekolamin yang bersirkulasi dan
terjadinya vasokonstriksi perifer yang hebat. Gejala-gejala seperti kegelisahan, diaphoresis, nyeri kepala, nyeri abdomen, dan takikardi sering mendahului pada
kenaikan tekanan darah sistemik. Hipertensi rebound seringnya dapat dikendalikan dengan melanjutkan kembali terapi klonidin atau dengan pemberian
obat-obat vasodilator seperti hidralazin atau nitroprussid. Penghentian pemberian klonidin sebaiknya dilakukan dengan menurunkan dosis secara bertahap sampai 7
hari atau lebih. Blokade beta-adrenergik dapat memperhebat keparahan hipertensi rebound dengan cara memblok efek vasodilatsi beta-
2
dari katekolamin dan membiarkan efek vasokonstriksi alfanya bekerja. Berbeda dengan obat
antidepresan trisiklik, obat ini juga dapat mempehebat keparahan hipertensi rebound dengan mekanisme yang berbeda yaitu berhubungan dengan penghentian
klonidin yang tiba-tiba. Tentunya, obat antidepresan trisiklik dapat mempotensiasi efek penekanan terhadap norepineprin.
58
Universitas Sumatera Utara
2.7.
FISIOLOGI HUMOUR AKUEUS DAN TEKANAN INTRAOKULER TIO
2.7.1. Humor akueus
Kategori