Peningkatan Produksi Sebum oleh Kelenjar Sebaceous

adaptasi respon imun Pindha, 2004; Thielitz et al., 2013; Dawson et al., 2013; Behrman et al, 2003.

2.4.1 Peningkatan Produksi Sebum oleh Kelenjar Sebaceous

Acne sering terjadi pada remaja saat growth hormone GH disekresi maksimal dan kadar serum IGF-1 mencapai puncaknya. IGF-1 juga diproduksi secara lokal di kulit yang akan yang akan berinteraksi dengan reseptor sehingga menstimulasi pertumbuhannya Thiboutot et al, 2003 . Efek stimulasi T dan DHT terlihat dengan adanya proliferasi sebocyte pada kultur sebocyte manusia dan hamster. Pemberian DHT pada kelenjar sebaceous telinga hamster secara in vivo menunjukkan adanya proliferasi kelenjar sebocyte, diferensiasi, dan induksi lipogenesis yang melibatkan upregulation dari sterol response-element binding protein SREBP pathway, yang merupakan regulator kunci dari dari lipogenesis Kurokawa et al., 2009. SREBP juga terdapat pada sebocytes manusia Harrison et al., 2007. Pembentukan microcomedone disebabkan karena hiperproliferasi atau hiperkeratinisasi dari infrainfundibulum kanal folikel. Hal tersebut ditentukan oleh tingginya aktivitas 5α-reductase tipe 1 yang terdapat pada infrainfundibulum folikel yang dihubungkan dengan adanya abnormalitas diferensiasi keratinocytes Thiboutot et al., 1997. Adanya peningkatan produksi sebum pada orang yang mengalami acne bukan merupakan satu-satunya faktor yang mengkontribusi munculnya acne Youn et al., 2005. Umumnya, remaja mengalami peningkatan ekskresi sebum, tetapi hanya beberapa kasus yang berkaitan dengan regulasi metabolisme lipid yang abnormal, misalnya penurunan kadar asam linoleat T.Downing et al., 1986 dalam Kurokawa et al, 2009. Adanya desaturasi asam lemak kelenjar sebaceous juga merupakan salah satu faktor yang dapat mengkontribusi munculnya acne. Peningkatan perbandingan antara saturated dengan monounsaturated bersamaan dengan adanya penurunan desaturasi enzimatik dari C 16 dapat berhubungan dengan jumlah lesi akibat acne dan juga perbaikan secara klinisnya Smith R. et al., 2008. Penanda adanya sebum pada orang yang mengalami acne adalah adanya lipoperoxides, terutama karena adanya peroxidasi squalene dan penurunan Universitas Sumatera Utara kadar vitamin E, yang merupakan antioksidan sebum utama Ottaviani et al., 2006. Lipoperoxides dan MUFA dalam hal ini dapat merangsang perubahan proliferasi dan diferensiasi keratinocyte, sedangkan peroksida dapat merangsang produksi sitokin proinflamasi dan mengaktivasi peroxisome proliferator-activated receptors PPARs Kurokawa et al., 2009. Distribusi acne sesuai dengan tingginya kerapatan dari unit pilosebaceous di tubuh, yaitu di wajah, leher, dada bagian atas, bahu, dan punggung Williams et al., 2011. Pada saat masa pubertas, kelenjar sebaceous membesar dan produksi sebum meningkat sebagai respon terhadap meningkatnya aktivitas dari hormon androgen yang terutama berasal dari kelenjar adrenal. Prevalensi dan keparahan acne mempunyai korelasi dengan perkembangan saat masa pubertas dan jumlah produksi sebum Behrman et al, 2003. Munculnya acne saat masa prepubertas yang berkisar antara umur 7-10 tahun, berhubungan erat dengan jumlah wax esters pada lipid di permukaan kulit dan konsentrasi serum androgenic steroid dehydroepiandrosterone sulfate DHEAS yang disekresikan terutama oleh kelenjar adrenal Behrman et al, 2003. Banyak orang yang mengalami acne tetapi mempunyai kadar androgen sirkulasi yang normal, yang menunjukkan bahwa tingkat keparahan acne tidak berhubungan dengan kadar serum androgen. Androgen mungkin berperan hanya untuk memulai munculnya acne. Produksi androgen lokal di kulit ataupun tingginya ekspresi dan respon reseptor androgen yang berlebihan mungkin juga dapat berperan dalam pembentukan acne Kurokawa et al., 2009. Androgen menstimulasi produksi sebum dan menyebabkan hipertrofi kelenjar sebaceous SGH serta acne pada saat adrenarche dan pubertas. Walaupun androgen dikaitkan dengan produksi sebum yang berperan dalam patogenesis acne, hubungan antara kadar androgen di sirkulasi dengan tingkat keparahan acne masih sulit untuk dibuktikan baik pada remaja maupun pada dewasa Kuiri-Hänninen et al., 2013. Peningkatan kadar serum DHEAS selama adrenarche dikaitkan dengan produksi sebum pada kedua jenis kelamin Stewart Universitas Sumatera Utara et al., 1992. Androgen atau prekursor utama dari androgen adalah dehydroepiandosterone DHEA dihasilkan oleh korteks adrenal. Kemudian, DHEA akan diubah menjadi androgen yang lebih poten yaitu androstenedione oleh enzim 3β-OHSD dan ∆ 5,4 -isomerase. Reduksi androstenedione di posisi C 17 menyebabkan terbentuknya androgen yang paling poten yaitu testosteron T yang sebagian besar konversi ini berlangsung di testis. Testosteron dimetabolisme di banyak jaringan termasuk hati, yang akan menghasilkan 17-ketosteroid yang umumnya inaktif ataupun kurang aktif dibandingkan dengan senyawa utama. Jalur metabolisme yang lain kurang efisien, terutama terjadi di jaringan target dan menghasilkan metabolit poten dihydrotestosterone DHT. DHT merupakan produk metabolik yang paling signifikan dari testosteron karena merupakan bentuk hormon yang aktif di banyak jaringan, misalnya prostat, genitalia eksterna, dan beberapa bagian kulit Granner, 2006. Kulit mempunyai semua enzim yang dibutuhkan untuk mengubah DHEAS menjadi androgen yang lebih poten. Jika dibandingkan, pada bagian kulit yang mempunyai acne terdapat peningkatan aktivitas e nzim 5α-reductase SRD5A tipe 1 yang mengkonversi T menjadi DHT di kelenjar sebaceous daripada bagian kulit yang tidak mempunyai acne Thiboutot et al., 1995. Pada penelitian yang dilakukan dalam mengevaluasi hubungan kadar postnatal androgen dengan sebaceous gland hypertrophy SGH dan acne pada bayi, didapatkan data bahwa SGH dan acne berhubungan dengan penigkatan kadar hormon androgen pada bayi selama bulan pertama kehidupan. Kadar T dalam urin tidak semata-mata berasal dari sirkulasi tetapi juga berasal dari perifer yang merupakan konversi prekursornya di jaringan, misalnya hati dan kulit. Hal ini dapat dikaitkan dengan produksi sebum selama masa remaja, dan setidaknya hampir semua individu pernah mengalami acne ringan yang berhubungan dengan kenaikan kadar androgen Kuiri-Hänninen et al., 2013. Produksi sebum oleh kelenjar sebacea diatur oleh hormon androgen, baik yang terdapat dalam sirkulasi maupun yang dihasilkan oleh jaringan Pindha, 2004. Peningkatan androgen di sirkulasi mengakibatkan peningkatan produksi sebum yang kemudian menyebabkan obstruksi folikel akibat dari penumpukan Universitas Sumatera Utara substansi yang kaya akan lemak, sehingga membentuk komedo tipe terbuka dan tertutup Brown et al., 1996; Thielitz et al, 2008; Dawson et al, 2013. Kelenjar sebaceous manusia telah terbukti mempunyai reseptor NPs, misalnya CRH, melanocortins, β-endorphin, vasoactive intestinal polipeptida, NP Y, dan calcitonin gene-related peptida Kurokawa et al, 2009. Juga telah terbukti adanya Adanya CRH, CRHBP dan reseptornya CRH-R1 dan R2 pada kelenjar sebaceous manusia secara in vivo dan sebocyte SZ95 Kurokawa et al., 2009. HPA aksis mempunyai peranan respon neuroendokrin kelenjar sebaceous terhadap stres Ziegler et al., 2007. CRH dapat menginhibisi proliferasi dan menginduksi sintesis lipid netral pada sebocytes SZ95, dan testosteron antagonis terhadap CRH dengan downregulating reseptor CRH-R pada sebocyte manusia secara in vitro. GH yang juga meningkatkan sistesis kelenjar sebaceous, memodifikasi CRH-R dengan menurunkan level mRNA dari CRH-R1 serta meningkatkan level mRNA dari CRH-R2, meningkatkan pelepasan IL-6 dan IL-8 pada SZ95 sebocytes secara in vitro melalui IL- 1β-independent pathway Bohm et al., 2002. CRH juga meningkatkan ekpresi mRNA dari ∆5-3β-hydroxysteroid dehydrogenase pada sebocytes manusia secara in vitro, yang merupakan enzim yang bertanggung jawab dalam aktivasi androgen dan mengubah DHEA menjadi T Zouboulis et al., 2002. Sistem propiomelanocortin POMC juga mempunyai peranan penting sebagai sistem neuromediator dalam mengatur kelenjar sebaceous . α-melanocyte stimulating hormone α-MSH dapat menstimulasi diferensiasi sebocyte dan lipogenesis. Sebocyte manusia mempunyai MC-1Rs dan MC-5Rs secara in vivo dan in vitro Kurokawa et al., 2009. MC-1Rs terdapat pada sebocytes yang belum berdiferensiasi dan telah berdiferensiasi. Sedangkan, MC-5Rs hanya terdapat pada sebocytes yang telah berdiferensiasi, yang menunjukkan bahwa MC-1Rs tidak bertanggung jawab terhadap proses diferensiasi dan lipogenesis dari sel sebaceous Li, et al., 2006. Sebuah penelitian juga menunjukkan bahwa kelenjar sebaceous yang terlibat acne mengekspresikan kadar yang lebih tinggi dari MC-1Rs daripada kelenjar sebocytes yang sehat Ganceviciene et al., 2007. Universitas Sumatera Utara Pada kulit terdapat gen yang yang mengatur propiomelanocortin, CRH, dan corticotropin-releasing hormone receptor CRHR Slominski et al., 1995, dalam Bhambri et al, 2009. Kelenjar sebaceous mempunyai peranan penting dalam innate immune system, memproduksi berbagai peptida antimikrobial, neuropeptida, dan lipid antibakterial, misalnya sapienic acid C.Zouboulis et al., 2002 dalam Bhambri et al., 2009. Kelenjar sebaceous berfungsi sebagai organ endokrin yang independen yang dipengaruhi oleh corticotropin-releasing hormone CRH C.Zouboulis et al., 2004 dalam Williams et al., 2011. CRH dilaporkan menyebabkan lipogenesis dan meningkatkan ekspresi mRNA dari ∆5- 3- β-hydroxysteroid dehidrogenases, enzim yang mengkonversi dehydroepiandrosterone menjadi testosteron di sebocytes manusia Zouboulis et al., 2002. Gambar 2.1. The steroidogenic pathway Ewadh et al., 2011

2.4.2. Keratinisasi Abnormal dari Epitel Folikular