Proses Inflamasi dan Perubahan Adaptasi Respon Imun

kulit. Peningkatan jumlah sel kulit yang mati akan terdeposit di dalam folikel rambut. Kulit juga memproduksi minyak lebih banyak sehingga akan semakin memperparah proses deposit. Lingkungan tersebut akan mendukung bakteri untuk menetap Ewadh et al., 2011. P. acnes menginduksi ekspresi peptida antimikrobial dan cytokineschemokines proinflamasi dari berbagai tipe sel Kurokawa et al., 2009. P. acnes strain tertentu dapat menyebabkan infeksi oportunistik yang dapat memperberat lesi acne. Kelompok filogenetik P. acnes tidak hanya mensekret protein, tetapi juga dapat menginduksi berbagai respon imun di keratinocyte dan sebocyte Mcdowell et al, 2005. Total aktivitas antimikrobial di unit pilosebaceous dikarenakan beberapa peptida antimikrobial dan juga lipid antibakterial. Berbagai peptida antimikrobial diekspresikan oleh kulit individu yang sehat tanpa ada terlihat tanda-tanda inflamasi Schroder et al, 2006. P. acnes menghasilkan lipase yang akan menyebabkan produksi asam lemak bebas. P.acnes juga mengeluarkan faktor kemotaktik dan meningkatkan cytokine proinflamasi TNF- α, IL-1β, dan IL-8 dari sel mononuklear dan keratinocyte. P. acnes juga menginduksi aktivasi Toll-like receptors-2 dan -4 di keratinocyte Isard et al., 2011. Bakteri ini memodulasi proliferasi dan diferensiasi keratinocyte melalui induksi ekspresi filaggrin dan integrin Jarrousse et al., 2007. IGF-1 dan IGF-1R telah diketahui merupakan target P.acnes yang berperan dalam pembentukan lesi acne. IGF-1IGF-1R pathway mempunyai peran utama dalam comedogenesis dan diaktivasi dengan dua mekanisme. Pertama, diet kaya glukosa akan meningkatkan IGF-1 dan serum insulin. Kedua, P.acnes dapat mengaktivasi sistem IGF-1IGF1R keratinocyte. Hal tersebut menunjukkan bahwa P. acnes berperan tidak hanya pada tahap inflamasi tetapi juga pada tahap retensi Isard et al., 2011.

2.4.4. Proses Inflamasi dan Perubahan Adaptasi Respon Imun

Pada awalnya pembentukan komedo dimulai dari bagian tengah folikel akibat masuknya bahan keratin yang menyebabkan dinding folikel menjadi tipis Universitas Sumatera Utara dan menggelembung. Secara bertahap terjadi penumpukan keratin sehingga dinding folikel bertambah tipis dan dilatasi. Kemudian, lemak keluar melalui dinding komedo yang oedem sehingga timbul reaksi selular pada dermis. Saat pecah, seluruh isi komedo masuk ke dermis, menimbulkan reaksi yang lebih hebat, dan terdapat sel raksasa akibat keluarnya bahan keratin. Selanjutnya, lesi yang pecah tampak sebagai pustul, nodul, atau nodul dengan pustul diatasnya, tergantung letak dan luasnya inflamasi Pindha, 2004. P. acnes di dalam folikel mengeluarkan mediator inflamasi yang akan memicu proses terjadinya inflamasi. P. acnes mengeluarkan lipase yang akan mengubah trigliserida menjadi asam lemak bebas yang bersifat iritatif dan comedogenic. P. acnes juga mengeluarkan faktor kemotaktik yang akan menarik leukosit ke daerah lesi. Leukosit akan mengeluarkan enzim hidrolisis yang akan merusak dinding folikel, yang kemudian isi folikel tersebut seperti sebum, epitel yang mengalami keratinisasi, rambut, dan P.acnes masuk ke dermis. Reaksi nonimun akan dimulai dengan sel mononuklear, selanjutnya sel makrofag dan sel raksasa, sehingga akhirnya akan timbul reaksi inflamasi. P. acnes mengaktivasi komplemen melalui jalur klasik dan alternatif. Reaksi imun ini menghasilkan C5a yang bersifat neutropjhilic chemotactic factor sehingga akan menimbulkan reaksi inflamasi lanjutan. Leukosit yang ditarik oleh C5a akan menangkap P. acnes, kemudian menghasilkan enzim hidrolitik yang merusak jaringan, sehingga akan menimbulkan reaksi inflamasi Pindha, 2004. Selain itu, pasien dengan acne dapat mengalami peningkatan stres oksidatif di kulit dan sistemik G.Sarici et al., 2010. P. acnes mengeluarkan faktor kemotaktik yang akan menyebabkan akumulasi neutrofil. Hal ini mengakibatkan iritasi kerusakan epitel folikular setelah pelepasan beberapa faktor inflamasi, misalnya enzim lisosom karena adanya fagositosis. ROS dihasilkan oleh neutrofil di jaringan yang mengalami inflamasi. Oksidan tersebut merusak lapisan lipid membran dan menyebabkan kerusakan molekul apapun termasuk jaringan yang normal Akamatsu et al., 2003 dalam Sahib et al., 2013. Asam linoleat mempunyai efek inhibisi pada beberapa tipe ROS yang dihasilkan oleh neutrofil superoxide radical, hydrogen peroxide, dan hydroxyl radical. Universitas Sumatera Utara Akibatnya, pada lesi comedo yang mengalami penurunan asam linoleat, ROS menjadi berlebihan Portugal et al., 2007. Squalene spesifik terhadap sebum manusia, mempunyai efek protektif pada permukaan kulit terhadap peroksidasi lipid. Tetapi, peroxidated squalene mempunyai efek comedogenic Ottaviani et al., 2006. Paparan peroxidated squalene pada keratinocyte dapat menstimulasi cytokines inflamasi dan upregulates aktivitas lipoxygenase Zouboulis et al., 2009. Leukotriene B4 mempunyai peran dalam inflamasi acne walaupun tidak ada P. acnes. Leukotriene B4 adalah chemoattractant yang dapat mendatangkan ROS-generating neutrophils Zouboulis et al., 2010. Universitas Sumatera Utara Gambar 2.2. Mekanisme keterlibatan P. acnes dalam proses inflamasi Shaheen dan Gonzalez, 2013 Propionibacterium acnes Aktivasi komplemen classical and alternative pathways Cell mediated and humoral immunity Produksi cytokineschemokines dari keratinocytes, sel mononuklear dan sebocytes Induksi dan stimulasi toll- like receptors 2 dan 4 Enzim ekstraseluler Produksi substansi kemotaktik untuk monocytes dan neutrofil Produksi h βD-2 dari sebocytes dan keratinocytes Christie-Atkins-Munch- Peterson factor Produksi ROS oleh keratinocytes Inflamasi Universitas Sumatera Utara + + + + + Gambar 2.3. Etipatogenesis acne vulgaris yang berhubungan dengan P. acnes Shaheen dan Gonzalez., 2013 Faktor genetik Peningkatan sensitivitas androgen Peningkatan aktivitas enzim 5α-reductase tipe 1peningkatan densitas reseptor androgen Ligan PPAR Kelenjar sebaceous Peningkatan produksi sebum yang mengakibatkan rendahnya kadar asam linoleat yang akan menyebabkan kerusakan permeabilitas barrier kulit Microcomedones Microenvironment yang disukai PH, ketersediaan air, suplai nutrisi, CO 2 , dan tekanan O 2 danatau defek pada mekanisme pertahanan innate immune yang akan mengakibatkan peningkatan kolonisasi microcomedones oleh P. acnes ? DHT menginduksi produksi cytokines dari sebocytes IL- 6, TNF- α Inflamasi spesifik subklinis kebanyakan dimediasi oleh produksi IL- 1α di epidermis dan dermis Androgen terutama DHT mempengaruhi regulasi epitel di infundibulum folikular melalui produksi IGF-1 oleh sel papila dermis. IGF-1 juga menstimulasi lipogenesis melalui peningkatan ekspresi sterol response element binding protein-1 CRH hβD-2 SP Melalui peningkatan produksi IL- 1α oleh keratinocyte Produksi ACTH menyebabkan stereidogenesis di kulit α-MSH Degranulasi sel mast Ketidakseimbangan antara proinflamasi dan anti-inflamasi pathways Inflamasi secara klinis Universitas Sumatera Utara

2.5. Manifestasi Klinis