metabolit yang dihasilkan dikarenakan perubahan gen pemetabolisme obat. Kerusakan hati tergantung pada agen hepatotoksin, kekuatan agen hepatotoksin,
dan tipe pemberian secara akut atau kronis. Sel hati yang rusak mengeluarkan enzim spesifik seperti alanine aminotransferase ALT, aspartat aminotransferase
AST, dan alkalin fosfatase. Enzim ALT dan AST menjadi penanda adanya kerusakan hepatosit Hodgson, 2009.
D. Karbon Tetraklorida
Karbon tetraklorida sebelumnya pernah digunakan sebagai penghilang noda, pembersih karpet, pelarut, pemadam api, serta sebagai antihelmintik pada
pengobatan hewan. Penggunaan karbon tetraklorida saat ini terbatas untuk perantara bahan kimia dalam produksi senyawa organik terklorinasi. Karbon
tetraklorida memiliki kelarutan dalam lemak tinggi, sehingga karbon tetraklorida yang terserap tubuh akan tinggal di jaringan lemak, hati, sumsum tulang, ginjal
serta otak Wexler, Anderson, Peyster, Gad, Hakkinen, Kamrin, dkk., 2005. Karbon tetraklorida mengalami reduksi dan pemecahan homolitik yang
dikatalisis oleh enzim P450 membentuk radikal bebas triklorometil ●CCl
3
. Radikal bebas triklorometil ini dapat bereaksi langsung dengan makromolekul
yang ada dalam sel maupun dengan oksigen. Ketika bereaksi dengan oksigen radikal bebas triklorometil akan membentuk radikal bebas triklorometil peroksi
yang lebih reaktif. Radikal bebas triklorometil peroksi bersifat lebih elektrofil sehingga dapat bereaksi dengan asam lemak tak jenuh memicu terjadinya
peroksidasi asam lemak Ruch, Klaunig, Schlutz, Askari, Lacher, Pereira, dkk., 1986.
Gambar 3. Mekanisme biotransformasi dan oksidasi karbon tetraklorida Timbrell, 2008
Sebagai enzim mikrosomal CYP2E1 akan mempengaruhi aktivasi metabolit dari senyawa yang terbentuk, hal ini dapat meningkatkan atau
mengurangi sifat toksik dari senyawa induk. Dalam hal ini CYP2E1 berfungsi sebagai agen pereduksi dan mengkatalis adisi elekron dan mengakibatkan
hilangnya satu ion klorin sehingga membentuk radikal bebas triklorometil •CCl
3
Gambar 3 yang merupakan metabolit reaktif. Radikal bebas triklorometil ini jika dengan
adanya O
2
oksigen akan berubah
menjadi radikal bebas
triklorometilperoksi •OOCCl
3
yang lebih reaktif Gambar 3 Gregus dan Klaaseen, 2001.
Radikal triklorometil yang dihasilkan dapat mengalami salah satu dari beberapa reaksi. Senyawa reaktif tersebut merusak sekitar dari sitokrom P-450,
termasuk enzim itu sendiri dan retikulum endoplasma. Dengan demikian, radikal bebas triklorometil berikatan secara kovalen dengan lemak mikrosomal dan
protein, dan akan bereaksi secara langsung dengan membran fosfolipid dan kolesterol yang bersifat toksik. Reaksi ini juga akan menghasilkan kloroform,
yang merupakan salah satu metabolit dari karbon tetraklorida. Hasil lain dari reaksi ini adalah radikal lipid yang akan mengaktifkan senyawa oksigen reaktif
selanjutnya mengakibatkan peroksidasi lipid Gambar 3 Timbrell, 2008. Pembentukan peroksidasi lipid hasil dari pemecahan lemak tak jenuh
dapat memberikan
senyawa karbonil
seperti 4-hydroxyalkenal
dan hydroxynonenal lainnya. Senyawa-senyawa tersebut diketahui memiliki efek
biokimia, seperti menghambat sintesis protein dan menghambat enzim glukosa-6- fosfatase Timbrell, 2008. Setelah pemejanan karbon tetraklorida selama satu
sampai tiga jam, trigliserida menumpuk di hepatosit dan terlihat sebagai droplet lipid. Lipid dalam hati yang terbentuk ini dapat menghambat sintesis protein
sehingga menurunkan produksi lipoprotein, yang mana lipoprotein ini bertanggung jawab dalam transport lipid untuk keluar dari hepatosit. Akibat
menurunnya produksi lipoprotein akan terhambat sehingga menyebabkan steatosis Timbrell, 2008. Pada keadaan steatosis ini, struktur retikulum
endoplasma mengalami distorsi, sintesa protein menjadi lambat, selanjutnya akan terjadi penyimpangan dengan cepat terhadap aktivitas enzim yang berada di
retikulum endoplasma Wahyuni, 2005. Proses peroksidasi lipid juga dapat menghasilkan produk yang dapat
menyebabkan kerusakan membran sel dan kerusakan mitokondria Timbrell,
