Reseptor dan Mekanisme Pensinyalan Estrogen

Kadar estrogen akan meningkat pada ovulasi, kehamilan, pubertas prekoks, ginekomastia, tumor ovarium dan tumor adrenal. Kadarnya menurun pada keadaan menopause, anoreksia nervosa, amenorea akibat hipoptuitari, dan sindroma testicular ferninisasi pada wanita. Factor lain yang meningkatkan estrogen adalah preparat estrogen, kontrasepsi oral dan kehamilan serta yang menurunkannya yaitu penggunaan obat clomiphene Demer, 2001.

2.3.2 Reseptor dan Mekanisme Pensinyalan Estrogen

Reseptor estrogen termasuk kedalam family factor transkripsi reseptor nuclear NR yang terdiri dari dua jenis yaitu reseptor estrogen αERα NR3A1 dan reseptor estrogen βERβNR3A2 Heldring et al,2007. Kedua reseptor terletak di bagian kromosom yang berbeda serta memiliki pola ekspresi tertentu di jaringan dan jenis kelamin . Gen manusia yang menyandikan ERα terletak pada lengan panjang kromosom 6, sedangkan gen yang menyandikan ERβ terletak pada pita q22-24 dari kromosom 14. ERα diekspresikan terutama dalam uterus, ginjal, jantung, dan hati. Ekspresi ERβ dominan di ovarium , prostat, saluran pencernaan, kandung kemih, paru-paru , darah dan sistem saraf pusat . Beberapa jaringan mengekspresikan kedua subtipe ER yaitu kelenjar susu, epididimis, adrenal, otot rangka, jaringan adiposa, tiroid, tulang dan daerah terte ntu dari otak . Coexpression ER α dan β dalam jenis sel yang sama dijelaskan untuk beberapa neuron di otak dan thymocytes serta dalam otot rangka dan jaringan adiposa Barros et al , 2009 ; Nilsson et al , 2001. ER α dan ER β bekerja sebagai ligan yang mengaktivasi factor transkripsi dan mengatur ekpresi gen target setelah terjadi ikatan dengan hormon. Reseptor estrogen terbagi menjadi tiga domain fungsional independen yang saling Universitas Sumatera Utara berinteraksi, yaitu terminal NHЇ atau domain AB, domain CD atau DNA binding domain dan domain DEF atau ligan binding domain Nilson et al,2001 Gambar 2.8. Diagramatis struktur domain nuclear reseptor Nilsson,2001 Seperti banyak anggota lain dari keluarga NR, ERs terdiri dari domain fungsional yang berbeda. Domain N-terminal mengandung ligan - independen activation function 1 AF1 yang memungkinkan modulasi ekspresi gen target melalui interaksi langsung dengan coactivators co-represor atau komponen lain dari transcription machine. ligan dependent activation function 2 AF2 terdapat di ligan binding domain LBD pada C - terminus. Domain ini terlibat dalam pengikatan ligan, dimerisasi reseptor, translokasi nuklear, dan transactivation ekspresi gen target oleh interaksi dengan protein coregulatory . Berbeda dengan daerah N - terminal dari ER alpha dan ER beta yang sangat bervariasi dalam sequensi dan panjang, LBDs dipertahankan relatif konstan. Meskipun AF1 menunjukkan aktivitas transkripsi tanpa AF2 , aktivitas ER maksimal diyakini tercapai ketika dua AFS bertindak secara sinergis . Selanjutnya, AF1 dari ER alpha lebih aktif dibandingkan dengan aktivitas domain AF1 ER beta dan aktivitas transkripsi dari masing-masing AF tergantung pada jenis sel dan karakteristik promotor. Antara dua domain di N - dan C - terminus , ada dua regio lain , yang disebut sebagai domain DNA -binding DBD dan hinge domain. DBD berisi dua zink finger motifs, yang penting untuk dimerisasi reseptor dan berikatan spesifik dengan estrogen responsive elemen ERE di regio regulasi gen target estrogen . Universitas Sumatera Utara Domain ini merupakan sequensi homologi yang paling konstan dan memiliki kekhususan afinitas untuk mengikat berbagai EREs yang sama pada ER alpha dan beta. Heldring et al , 2007; Nilsson et al , 2001; Zhao et al . , 2008 .

2.3.3 Mekanisme Aksi Seluler Estrogen