Domain ini merupakan sequensi homologi yang paling konstan dan memiliki kekhususan afinitas untuk mengikat berbagai EREs yang sama pada ER alpha
dan beta. Heldring et al , 2007; Nilsson et al , 2001; Zhao et al . , 2008 .
2.3.3 Mekanisme Aksi Seluler Estrogen
Estrogen bekerja dengan berikatan pada reseptor estrogen ER spesifik. Reseptor estrogen terletak didalam sitoplasma yang bekerja menggunakan jalur
molekuler yang berbeda. Jalur langsung klasik dan Jalur tidak langsung yang dimulai dengan aktivasi - ligan dependent ER diikuti oleh dimerisasi homo atau
hetero reseptor-reseptor. Dimer ER kemudian berikatan baik ke EREs pada DNA jalur langsung klasik atau berinteraksi dengan faktor transkripsi lain seperti
SP1, AP1, dan NFκB jalur tidak langsung, tetapi kedua varian akhirnya mengakibatkan modulasi ekspresi gen. Jalur genomik lainnya adalah ligan -
independen. Dalam hal ini ,ERs berinteraksi dengan jalur sinyal lain misalnya, beberapa faktor pertumbuhan dan neurotransmitter, dimana ERs menjadi
terfosforilasi oleh activated kinase yang kemudian menyebabkan aktivasi ER dan dimerisasi, DNA
– binding, dan regulasi gen Nilson et al,2001. Selain itu, pengaktifan ERs juga dapat memediasi efek non - genomik ,
yang terjadi dengan cepat dalam hitungan detik atau menit. Efek yang cepat ini melibatkan aktivasi beberapa kaskade signaling seperti protein kinase A dan C ,
dan aktivasi mitogen activated protein kinase MAPK, yang mempengaruhi fluks ion channel atau menyebabkan respon selular lainn
ya. Selain ER α dan β, membrane associated receptor G protein - coupled receptor juga kemungkinan
terlibat dalam jalur cepat yang dapat memediasi respon terhadap E2 Heldring et al , 2007; . . Nilsson et al , 2001.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.9 Jalur molekuler mekanisme regulasi aksi ERS Nilson, 2001.
2.3.4 Estrogen dan Homeostasis Energi
Selain berperan dalam pertumbuhan, perkembangan dan fungsi reproduksi, estrogen juga terlibat dalam homeostasis energi Weigt,2012. Estrogen telah
terbukti memodulasi homeostasis glukosa pada manusia dan hewan pengerat . Pemberian jangka panjang E2 pada tikus OVX dengan diet standar serta diet
tinggi lemak meningkatkan toleransi glukosa sistemik dan sensitivitas insulin dan meningkatkan sinyal insulin di otot rangka Riant et al ,2009. Sebaliknya pada
tikus yang KO knock out aromatase, yang tidak menghasilkan estrogen dijumpai intoleransi glukosa dan resistensi insulin Simpson et al, 2005.
Penurunan kadar estrogen pada wanita selama masa transisi menopause dikaitkan dengan kenaikan berat badan. Selain itu, pertambahan bobot badan dan
perubahan komposisi tubuh rasio tinggi lemak otot mengarah pada tingginya insiden obesitas viseral, resistensi insulin, dan diabetes mellitus type 2 DMT2
Rolland et al, 2007 Penelitian tentang efek terapi penggantian hormon HRT pada wanita pascamenopause menunjukkan penurunan obesitas sentral, lebih
rendahnya insiden DMT2 dan peningkatan metabolisme lipid Santen et al , 2010.
Universitas Sumatera Utara
Efek serupa diamati dalam beberapa model hewan. Ovariektomi pada hewan pengerat menyebabkan kenaikan berat badan dan perkembangan obesitas
Hertrampf et al, 2006a ; Hertrampf et al, 2008b ; Naaz et al , 2002 serta dislipidemia dan gangguan toleransi glukosa dan resistensi insulin Riant et al ,
2009; Saengsirisuwan et al, 2009. Interaksi estrogen dan aktivitas fisik sangat penting. Dua studi pada hewan
menggunakan tikus wistar betina dengan diet tinggi lemak yang mengevaluasi efek dari E2 yang dikombinasikan dengan aktivitas fisik pada terapi obesitas
menunjukkan bahwa latihan rutin, yang dilakukan pada tikus selama enam minggu, menghasilkan efek yang sama dengan perlakuan E2 saja . Kombinasi
latihan dan pengobatan E2 menunjukkan efek yang sangat kuat dalam pencegahan dan terapi obesitas Weigt, 2012.
Sebuah indikasi lebih lanjut yang membuktikan bahwa massa lemak tubuh dipengaruhi oleh E2, ER α dan β berasal dari modulasi Leptin . Leptin , hormon
yang hampir secara eksklusif disekresi oleh adiposit ,beredar dalam darah secara langsung proporsional dengan jumlah jaringan adiposa Friedman, 2002. Dengan
demikian , leptin berfungsi sebagai indikator penyimpanan energi tubuh. Hormon ini bekerja pada daerah tertentu dari otak terutama hipotalamus untuk
mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi oleh modulasi ekspresi beberapa neuropeptida Rosen dan Spiegelman, 2006.
2.4 Profil Lipid
